Czy SARMy będą przyszłością medycyny?

Selektywne modulatory receptora androgenowego (SARMy) wprowadziły spore zamieszanie na rynku suplementacyjnym jawiąc się jako ‘legalna’, równie skuteczna i bezpieczniejsza alternatywa dla sterydów anaboliczno-androgennych (SAA). Przez ostatnie kilka lat, środki takie jak Ostaryna, RAD140 czy LGD-4033 zyskały sobie wielu zwolenników, jak i zagorzałych przeciwników. Większość osób, nie zdaje sobie jednak sprawy z faktu, iż pierwotnie rozwój SARMów miał na celu wykorzystanie ich w medycynie jako alternatywy dla sterydów anabolicznych.

Ważna informacja dotycząca bezpieczeństwa
Uwaga: Publikacja niniejszego wpisu nie jest równoznaczna z polecaniem przez nas SARMów. Są one niezatwierdzonymi substancjami eksperymentalnymi bez pełnego profilu bezpieczeństwa, a jego skutki uboczne i skuteczność nie są wystarczająco przebadane. O napisanie wpisu na ten temat zostaliśmy poproszeni przez ich użytkowników. Informacje na tej stronie, zaczerpnięte z dostępnych publikacji naukowych i wyników badań klinicznych, zostały więc przedstawione tylko i wyłącznie w celach informacyjnych.

SARMY JAKO ALTERNATYWA DLA SAA

Selektywne modulatory receptora androgenowego dzięki selektywnemu działaniu mają potencjał, by zrewolucjonizować leczenie wielu poważnych chorób. W zależności od swojej struktury mogą działać jako agoniści, antagoniści, częściowi agoniści lub częściowi antagoniści receptora androgenowego w poszczególnych tkankach, czego efektem jest aktywacja procesów anabolicznych przy jednoczesnym braku efektów ubocznych charakterystycznych dla sterydów anaboliczno-androgennych.

SARMy mogą być wykorzystane w leczeniu chorób, w których dotychczas stosowano terapię sterydami anaboliczno-androgennymi. Pierwotnie skupiano się na potencjale SARMów w zapobieganiu utraty masy mięśniowej, jednak obecnie bada się również ich zastosowanie w takich chorobach jak rak piersi czy osteoporoza.

LEPSZE I BEZPIECZNIEJSZE OD TESTOSTERONU?

Pomimo tego, że testosteron i pozostałe sterydy anaboliczno-androgenne mają szerokie zastosowanie terapeutyczne, ich oddziaływanie na receptory androgenowe może powodować szereg efektów ubocznych. Stosowanie tego typu leków wymaga zatem ostrożności i nadzoru, gdyż doprowadzić może do rozwoju takich problemów, jak: ginekomastia, nadkrwistość, zaburzenia spermatogenezy, uszkodzenie wątroby (formy oralne), nadciśnienie, trądzik, łysienie, wirylizacja czy pogorszenie profilu lipidowego.

W porównaniu z SAA, SARMy wydają się dużo lepiej tolerowane i pozbawione poważniejszych efektów ubocznych. Najczęstszymi powikłaniami są obniżenie poziomu HDL oraz wzrost ALT, niektóre środki przyjmowane w większych dawkach mogą również prowadzić do supresji produkcji testosteronu. Dodatkowo większość z nich może być śmiało podawana w formie doustnej, co dodatkowo ułatwia ich stosowanie, a także redukuje ryzyko związane z przypadkową ekspozycją osób trzecich na działanie środka, jak ma to miejsce w przypadku kremów testosteronowych, czy też zakażeniami i stanami zapalnymi mogącymi występować w przypadku stosowania form iniekcyjnych.

CHOROBY POWODUJĄCE UTRATĘ MIĘŚNI

Masa mięśniowa jest jednym z głównych biomarkerów stanu zdrowia, a jej ilość skorelowana jest z przewidywaną długością życia.[1][2] Większa ilość masy mięśniowej oznacza więcej siły, lepszą sprawność fizyczną, szybsze tempo metabolizmu i łatwiejszą kontrolę prawidłowej masy i składu ciała, natomiast jej utrata sprzyja rozwojowi zespołu słabości, a tym samym większej niepełnosprawności, pogorszeniu jakości życia i zwiększeniu ryzyka zgonu.

Jednym z najbardziej obiecujących zastosowań SARMów jest ich skuteczność w zwiększaniu masy mięśniowej[3] lub zapobieganiu jej nadmiernej utraty będącej skutkiem starzenia się (sarkopenia)[4], różnego rodzaju chorób (np. dystrofie mięśniowe, nowotwory, HIV)[5][6][7][8][9], przewlekłego stosowania niektórych leków (glikokortykosteroidy)[10] lub unieruchomienia (na skutek chorób lub urazów).[11]

OSTEOPOROZA I ZDROWIE KOŚCI

Terapeutycznego zastosowania SARMów dopatruje się również w przypadku osteoporozy. Na chwilę obecną w jej leczeniu wykorzystuje się środki antyresorpcyjne, które hamują degradację kości, ale jednocześnie uniemożliwiają ich wzmocnienie. W badaniach przedklinicznych na modelu zwierzęcym SARMy nie tylko zapobiegały utracie kości, ale wzmacniały także ich strukturę.[12][13][14] Natomiast w badaniach II fazy przeprowadzonych na osobach starszych (>65lat) po operacyjnym leczeniu złamania biodra, podawanie LGD-4033 spowodowało wyraźny wzrost beztłuszczowej masy ciała oraz tkanki kostnej.[11] Substancja okazała się również bezpieczna i dobrze tolerowana, nie wystąpiły żadne skutki niepożądane.

WYSIŁKOWE NIETRZYMANIE MOCZU

Wysiłkowe nietrzymanie moczu, jest kolejną przypadłością, w której leczeniu dopatruje się wykorzystania SARMów jako alternatywy dla sterydów anabolicznych. Problem ten dotyka aż 35% kobiet, a jego przyczyną jest osłabienie mięśni dna miednicy na skutek starzenia się, porodu czy też niedoboru hormonów wynikających z menopauzy. W badaniach przedklinicznych podawanie Ostaryny przywróciło prawidłowy rozmiar mięśni dna miednicy u wykastrowanych samic myszy.[15] Pozytywny wpływ Ostaryny na wysiłkowe nietrzymanie moczu został również odnotowany w II fazie testów klinicznych, gdzie przyczyniła się ona do znacznej, bo aż 81% redukcji częstotliwości wycieków w ciągu dnia (z 5 do 1/dziennie).[16]

RAK PIERSI

SARMy mogą też być pomocne w leczeniu raka piersi. Komórki nowotworowe, oprócz receptorów estrogenowych, mogą również posiadać na swojej powierzchni receptory androgenowe. Guzy posiadające receptor androgenowy dają znacznie lepsze rokowania w porównaniu do tych, w których ten receptor nie występuje. Obecność receptora androgenowego zwiększa szanse przeżycia, poprzez zmniejszenie aktywności receptora estrogenowego (o ile występuje), co zmniejsza ryzyko przerzutów. W badaniach przedklinicznych Rad140 znacząco ograniczył rozwój oraz proliferację komórek nowotworowych zarówno in vitro jak i in vivo.[17] Podobne efekty odnotowano również w badaniu klinicznym z wykorzystaniem Ostaryny [18] [19]

RAK PROSTATY

SARMy wykazują również potencjał w leczeniu raka prostaty. W badaniach na myszach SARMY wykazały silne działanie antagonistyczne względem receptora androgenowego komórek rakowych, porównywalne z obecnie stosowanymi w terapii lekami[20], a dodatkowo hamowały ich proliferację[20] i nasilały apoptozę[21].

CHOROBY NEURODEGENERACYJNE

Testosteron odgrywa istotną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu mózgu oraz całego układu nerwowego. Niedobór androgenów powoduje pogorszenie funkcji kognitywnych, a także zwiększa ryzyko chorób neurodegeneracyjnych takich jak np Alzheimer, na skutek zwiększonej akumulacji amyloidu β w mózgu. Androgenna aktywność SARMów czyni z nich zatem potencjalne środki neuroprotekcyjne. Działanie to zostało potwierdzone w badaniach na gryzoniach, gdzie ich stosowanie wpłynęło na obniżenie syntezy amyloidu β, a także zwiększyło ilość neprylizyny odpowiedzialnej za jego degradację. [22][23]

PODSUMOWANIE

Selektywne modulatory receptora androgenowego, należą do nowej generacji androgenów o sporym potencjale terapeutycznym. Wyniki badań przedklinicznych są bardzo obiecujące, jednak testy kliniczne są znacznie bardziej rygorystyczne i wymagają spełnienia określonych punktów końcowych. Przyszłość SARMów w medycynie, na chwilę obecną jest jeszcze bardzo niepewna i zależy od aktualnie prowadzonych badań klinicznych nad ich wykorzystaniem w leczeniu raka piersi i osteoporozy. Jeśli nawet zakończą się one wynikiem negatywnym, patrząc na obecne trendy oraz potencjał, jaki niosą ze sobą SARMy, możemy spodziewać się ich dalszego rozwoju i tego, iż przyszłe generacje będą w stanie spełnić restrykcyjne warunki kliniczne. Nie pozostaje nam na razie nic innego niż czekać cierpliwie na rozwój sytuacji.

Bibliografia

1. Acute Hip Fracture Study in Patients 65 Years or Greater – Full Text View – ClinicalTrials.gov. 2019..
2. Add-on Study for Protocol G200802 (NCT02463032): Effect of GTx-024 on Maximal Neuromuscular Function and Lean Body Mass – Full Text View – ClinicalTrials.gov. 2019.
3. Effect of GTx-024 on Muscle Wasting in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) on First Line Platinum – Full Text View – ClinicalTrials.gov. 2019.
4. Efficacy and Safety of GTx-024 in Patients With ER+/AR+ Breast Cancer – Full Text View – ClinicalTrials.gov. 2019.
5. Enobosarm and Anastrozole in Pre-menopausal Women With High Mammographic Breast Density – Full Text View – ClinicalTrials.gov. 2019.
6. GTx-024 as a Treatment for Stress Urinary Incontinence in Women – Full Text View – ClinicalTrials.gov. 2019.
7. Phase II Study of GTx024 in Women With Metastatic Breast Cancer – Full Text View – ClinicalTrials.gov. 2019.
8. Phase III Study of the Effect of GTx-024 on Muscle Wasting in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) – Full Text View – ClinicalTrials.gov. 2019.
9. Study of GTx-024 on Muscle Wasting (Cachexia) Cancer. – Full Text View – ClinicalTrials.gov. 2019.
10. Study to Assess Enobosarm (GTx-024) in Postmenopausal Women With Stress Urinary Incontinence – Full Text View – ClinicalTrials.gov. 2019.
11. Akita K, Harada K, Ichihara J, Takata N, Takahashi Y, Saito K. A novel selective androgen receptor modulator, NEP28, is efficacious in muscle and brain without serious side effects on prostate. Eur J Pharmacol. 2013;720(1-3):107-14.
12. Basaria S, Collins L, Dillon EL, Orwoll K, Storer TW, Miciek R, et al. The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68(1):87-95.
13. Cozzoli A, Capogrosso RF, Sblendorio VT, Dinardo MM, Jagerschmidt C, Namour F, et al. GLPG0492, a novel selective androgen receptor modulator, improves muscle performance in the exercised-mdx mouse model of muscular dystrophy. Pharmacol Res. 2013;72:9-24.
14. Dalton JT, Taylor RP, Mohler ML, Steiner MS. Selective androgen receptor modulators for the prevention and treatment of muscle wasting associated with cancer. Curr Opin Support Palliat Care. 2013;7(4):345-51.
15. Dobs AS, Boccia RV, Croot CC, Gabrail NY, Dalton JT, Hancock ML, et al. Effects of enobosarm on muscle wasting and physical function in patients with cancer: a double-blind, randomised controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2013;14(4):335-45.
16. Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et al. Selective Androgen Receptor Modulator RAD140 Is Neuroprotective in Cultured Neurons and Kainate-Lesioned Male Rats. Endocrinology. 1552014. p. 1398-406.
17. Jones A, Hwang DJ, Narayanan R, Miller DD, Dalton JT. Effects of a novel selective androgen receptor modulator on dexamethasone-induced and hypogonadism-induced muscle atrophy. Endocrinology. 2010;151(8):3706-19.
18. Kearbey JD, Gao W, Narayanan R, Fisher SJ, Wu D, Miller DD, et al. Selective Androgen Receptor Modulator (SARM) treatment prevents bone loss and reduces body fat in ovariectomized rats. Pharm Res. 2007;24(2):328-35.
19. Miner JN, Chang W, Chapman MS, Finn PD, Hong MH, Lopez FJ, et al. An orally active selective androgen receptor modulator is efficacious on bone, muscle, and sex function with reduced impact on prostate. Endocrinology. 2007;148(1):363-73.
20. Papanicolaou DA, Ather SN, Zhu H, Zhou Y, Lutkiewicz J, Scott BB, et al. A phase IIA randomized, placebo-controlled clinical trial to study the efficacy and safety of the selective androgen receptor modulator (SARM), MK-0773 in female participants with sarcopenia. J Nutr Health Aging. 2013;17(6):533-43.
21. Ponnusamy S, Sullivan RD, Thiyagarajan T, Tillmann H, Getzenberg RH, Narayanan R. Tissue Selective Androgen Receptor Modulators (SARMs) Increase Pelvic Floor Muscle Mass in Ovariectomized Mice. J Cell Biochem. 2017;118(3):640-6.
22. Ponnusamy S, Sullivan RD, You D, Zafar N, He Yang C, Thiyagarajan T, et al. Androgen receptor agonists increase lean mass, improve cardiopulmonary functions and extend survival in preclinical models of Duchenne muscular dystrophy. Hum Mol Genet. 2017;26(13):2526-40.
23. Poutiainen PK, Huhtala T, Jaaskelainen T, Petsalo A, Kublbeck J, Kaikkonen S, et al. Preclinical pharmacology of FL442, a novel nonsteroidal androgen receptor modulator. Mol Cell Endocrinol. 2014;387(1-2):8-18.
24. Schmidt A, Meissner RS, Gentile MA, Chisamore MJ, Opas EE, Scafonas A, et al. Identification of an anabolic selective androgen receptor modulator that actively induces death of androgen-independent prostate cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;143:29-39.
25. Srikanthan P, Karlamangla AS. Muscle mass index as a predictor of longevity in older adults. Am J Med. 2014;127(6):547-53.
26. Toss F, Wiklund P, Nordstrom P, Nordstrom A. Body composition and mortality risk in later life. Age Ageing. 2012;41(5):677-81.
27. Watanabe K, Hirata M, Tominari T, Matsumoto C, Endo Y, Murphy G, et al. BA321, a novel carborane analog that binds to androgen and estrogen receptors, acts as a new selective androgen receptor modulator of bone in male mice. Biochem Biophys Res Commun. 2016;478(1):279-85.
28. Yu Z, He S, Wang D, Patel HK, Miller CP, Brown JL, et al. Selective Androgen Receptor Modulator RAD140 Inhibits the Growth of Androgen/Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Models with a Distinct Mechanism of Action. Clin Cancer Res. 2017;23(24):7608-20.

Zobacz wszystkie
Komentarze