GHRP-6

GHRP-6 to syntetyczny heksapeptyd o wzorze His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂, będący przedstawicielem grupy peptydów promujących wyrzuty hormonu wzrostu (ang. GHRP), włączanej do rodziny sekretagogów hormonu wzrostu (GH). Był to pierwszy syntetyczny peptyd tego typu; publikacje traktujące o nim sięgają 1984 roku. Od tamtego czasu GHRP-6 był wykorzystywany w wielu badaniach na ludziach, zarówno zdrowych wolontariuszach, jak i osobach chorych, czy też niskorosłych dzieciach. Uznawany jest on za względnie bezpieczny, szybkodziałający środek, który efektywnie podnosi poziom hormonu wzrostu, zwiększa łaknienie i może być interesującym elementem terapii różnego rodzaju schorzeń. Środek cechuje się wysoką efektywnością zarówno w przypadku podania drogą iniekcji podskórnych, dożylnych i aplikacji donosowej. W przypadku podania doustnego osiąga biodostępność rzędu 1%. [1,2,5].

Aktywność biologiczna

Mechanizm działania GHRP-6 opiera się przede wszystkim na zdolności do aktywacji dwóch białek: GHSR-1a (receptor sekretagogów hormonu wzrostu typu 1a) oraz CD36 (kompleks różnicowania 36).

Aktywacja receptora GHSR-1a powoduje:

Pobudzenie komórek somatotropowych w przedniej części przysadki, wywołujące wzmożone wyrzuty hormonu wzrostu. Wzrost stężenia GH prowadzi także do zwiększenia wydzielania IGF-1 (insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1).

Promocję szlaków metabolicznych PI3K, ERK1 i ERK2 oraz AKT, co z kolei prowadzi do zwiększonej przeżywalności komórek/ hamowania ich apoptozy.

Obniżenie ciśnienia tętniczego poprzez promowanie wazodylatacji wywołanej modulacją AMPK1 oraz ET1R.

Redukcję stanów zapalnych na drodze obniżania poziomu czynnika martwicy nowotworów typu alfa (TNF alfa), a wcześniej aktywacji kompleksu NF-kB, efektem czego jest także obniżenie produkcji prozapalnych interleukin 1(IL-1)  i 6 (IL-6).

Efekt kardioprotekcyjny i inotropowy poprzez aktywację białka G, wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia oraz redukcję szkodliwego wpływu potencjalnego niedotlenienia.

Będąc ligandem dla antygenu CD36, GHRP-6 aktywuje pośrednio receptor PPAR delta, przez co może przeciwdziałać zmianom zwłóknieniowym oraz cofać zmiany już istniejące.

Efekty działania

Wzrost poziomu hormonu wzrostu i IGF-1

GHRP-6, będąc strukturalnie zbliżonym do greliny, jest w stanie aktywować obecne w przedniej części przysadki receptory GHS-R zlokalizowane u somatotropów. Komórki te są odpowiedzialne za produkcję i wydzielanie hormonu wzrostu. W przypadku GHRP-6 przypuszczalnie chodzi o inhibicję działania somatostatyny, czyli hormonu uwalnianego przez podwzgórze do przysadki celem obniżenia wydzielania GH. W badaniach odnotowano około 4-krotny wzrost stężenia GH w ciągu ok. godziny od podania środka.

Co ważniejsze z perspektywy sportowców, GHRP-6 wywołuje także wzrost poziomu IGF-1. Jest to poniekąd efekt pośredni suprafizjologicznej ilości GH, który oddziałując na receptory hepatocytów, zwiększa wydzielanie IGF-1 do krwiobiegu.

Zarówno IGF-1, jak i GH stanowią hormony kluczowe dla rozwoju muskulatury oraz ogólnej regeneracji ciała. Dzięki ich niepowtarzalnym zdolnościom do promowania namnażania się komórek są one znane w sportach siłowo-sylwetkowych jako „Święty Graal” [1,2,3,4,6,16,21].

Wsparcie układu krwionośnego i kardioprotekcja

Działanie środków z rodziny GHRP, w tym oczywiście GHRP-6, ma udokumentowane naukowo zdolności do hamowania uszkodzeń serca w przypadku choroby niedokrwiennej czy też incydentów sercowych prowadzących do niedokrwienia. Kardioprotekcyjne właściwości GHRP-6 prawdopodobnie nie są bezpośrednio skorelowane z wyrzutami GH, jakie mają miejsce po podaniu związku. Przypuszcza się, że efekty te są raczej związane z receptorem GHS-R1a, który był wykrywany w izolowanych ludzkich kardiomiocytach, sercu i aortach. Dodatkowo środek ten stanowi łagodny wazodylatant, przez co może mieć korzystny wpływ na osoby cierpiące na nadciśnienie tętnicze.

Co ważne, GHRP-6 okazuje się także interesującym środkiem w przypadku rekonwalescencji po niedotlenieniu mięśnia sercowego. Środek, podany w krótkim czasie po narażeniu, był w stanie zmniejszyć straty wywołane niedotlenieniem kardiomiocytów nawet o 70%. Aktywując GHSR-1a oraz 3-kinazę fosfatydyloinozytolu/RAC-alfa-seryny/kinazę treoninowo-białkową (PI-3K/AKT1) zmniejszał ilość wolnych rodników wytwarzanych w trakcie niedotlenienia, zapobiegał apoptozie komórek oraz redukował stężenie białka C-reaktywnego (CRP).

W modelu zwierzęcym wykazano także, że leki z rodziny GHRP poprawiały wszystkie parametry dysfunkcyjnych komór serca oraz były w stanie w zupełności zapobiegać rozwojowi niewydolności serca wywołanej podaniem doksorubicyny. Dodatkowo, w modelu uszkodzenia tkanek wywołanym tym antybiotykiem, GHRP-6 miało korzystny wpływ na uszkodzenia w innych narządach, np. strukturach nabłonkowych cewek nerkowych, miąższu wątroby [1,5,7,8,9,10].

Wielonarządowa cytoprotekcja

Podobnie jak w przypadku mięśnia sercowego, GHRP-6 jest w stanie modulować także zmiany wywołane toksynami czy też niedotlenieniem w tkankach całego organizmu. Niestety, do tej pory naukowcom nie udało się w pełni wyjaśnić mechanizmów działania tego środka. Utrudnia to mnogość wywoływanych przezeń działań, jak również globalne rozmieszczenie docelowych receptorów peptydu. W literaturze naukowej znajdują się jednak odniesienia sugerujące, że przyjmowanie GHRP-6 korzystnie wpływa na miąższ wątroby, nabłonek żołądka, płuc oraz może nieść benefity dla nerek. Co więcej, istnieją doniesienia o potencjale tego związku w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych.

W badaniach odkryto, że środek, podawany wraz z synergistycznie działającym EGF (naskórkowy czynnik wzrostu / czynnik wzrostu naskórka), wzmaga procesy naprawcze zachodzące w licznych tkankach całego organizmu. Taka kombinacja składników u gryzoni skutkowała wymiernymi benefitami w przypadku wylewów krwi do mózgu i aksonopatii. Przyjmuje się, że efekty te związane są przede wszystkim ze zwiększonym poziomem neuronalnego IGF-1, który jest uznawany za najbardziej neuroprotekcyjny czynnik wzrostu. Należy jednak podkreślić, że dotychczas efekty te wykazano jedynie na modelu zwierzęcym  [1,2,5,12,13,14,15,18,19].

Wsparcie w leczeniu zwłóknień i blizn

GHRP-6 okazuje się także skuteczne w terapii zbliznowaceń oraz zwłóknień, co pokazują badania na modelu zwierzęcym. Naukowcy efekt ten przypisują zdolności do aktywacji receptora PPARγ, którego ekspresja bezpośrednio wpływa na ilość kumulowanego kolagenu i białek macierzy pozakomórkowej. Oznacza to, że środek z powodzeniem może ograniczać powstawanie blizn, jak również niwelować już istniejące. Nie chodzi tutaj jednak wyłącznie o aspekty estetyczne skóry – związek wywoływał analogiczny efekt w przypadku znacznie poważniejszych schorzeń. W badaniach udowodniono bowiem, że GHRP-6 miało zbawienny wpływ w terapii zwierzęcej postaci marskości wątroby, czy zbliznowaceń tego narządu. Co więcej, środek wydaje się mieć ogólne właściwości hepatoprotekcyjne [1,15,17].

Działanie przeciwzapalne

Odnotowano, że peptyd ten wpływa korzystnie na odpowiedź układu immunologicznego, przeciwdziałając nadmiernej reakcji zapalnej. Jest to wypadkowa kilku mechanizmów działania, w tym aktywacji szlaku AKT-1, kompleksu NF-kB oraz redukcji poziomu wolnych rodników.

Po podaniu GHRP-6 obserwowano aktywację kompleksu NF-kB. Jest to rodzina białek, której przedstawiciele obecni są w znacznej części komórek zwierzęcych, a ich główną rolą jest zapewnienie prawidłowej reakcji w przypadku narażenia na stres albo działanie stresorów takich jak: zwiększenie ilości wolnych rodników, obecność metali ciężki albo patogenów.

Co więcej, naukowcy sugerują, że GHRP-6 może bezpośrednio obniżać ogólną ilość wolnych rodników i wydaje się mieć korzystny wpływ na wysokość rezerw substancji o charakterze antyoksydacyjnym. Można domniemywać, że efekt ten jest związany także ze zdolnością do pośredniej aktywacji receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów PPAR gamma [1, 20].

Wysoka biodostępność i efektywność

Wielkim plusem prezentowanego peptydu jest jego wysoka biodostępność, która nie różni się znacząco w różnych drogach dystrybucji. Udokumentowano, że GHRP-6 z powodzeniem można przyjmować w formie iniekcyjnej (dożylnie, podskórnie), jak również pod postacią aerozolu donosowego. Jest to oczywista zaleta dla osób nienawykłych do standardowej drogi podania peptydów, czyli iniekcji podskórnej [4,7,21].

Możliwe skutki uboczne

W przypadku podania środka w postaci iniekcyjnej wraz ze wzrostem dawki istnieje pewne ryzyko wystąpienia stanów zapalnych. Nie należy ono jednak do groźnych ani długotrwałych skutków ubocznych. Środek może również powodować wahania poziomu glikemii oraz podnosić stężenie prolaktyny.

Z czym łączyć?

Doskonałym uzupełnieniem dla GHRP-6 są związki zbliżone do GHRH, a więc MOD-GRF, CJC-1295. Popularne jest także połączenie z MK-677, jednakże w przypadku stosowania dwóch mimikerów greliny, pewną trudność może sprawiać kontrola apetytu.

Jeśli chodzi o okres masowy, GHRP-6 dobrze uzupełnia cykle z zastosowaniem SARMów, a więc LGD-4033, RAD-140 czy YK-11, w idealnym układzie stosowanymi równolegle z testosteronem.

Przypuszcza się, że GHRP-6 może nasilać efekt lipolityczny związków takich jak GW-501516, stąd też warto rozważyć stosowanie tego stacku w trakcie redukcji. Dobrym towarzystwem dla tych dwóch środków  będzie masteron (Drostanolone) oraz SR-9009/SR-9011.

Dawkowanie

Środek ten był testowany na ludziach w dawkach sięgających nawet 400mcg/kg m.c., nie wywołując poważniejszych skutków ubocznych.

W sporcie najczęściej stosuje się dawki w zakresie 100-300mcg kilka razy dziennie, lub też w większych ilościach przedtreningowo.

Porady eksperta

GHRP-6 w pierwszej dawce warto przyjmować na czczo, gdyż przy niskim stężeniu glukozy i kwasów tłuszczowych jego potencjał do wyrzutów hormonu wzrostu jest większy.

W trakcie stosowania środka, podobnie jak w przypadku każdego związku skutkującego zwiększonym stężeniem GH we krwi, należy kontrolować glikemię oraz prolaktynę. W celu optymalizacji poziomu glukozy warto stosować insulinomimetyki, bądź środki pokroju metforminy lub berberyny, w ostateczności insuliny.

W obniżeniu poziomu prolaktyny pomogą kabergolina oraz bromokryptyna. Praktykuje się także przyjmowanie związków podnoszących poziom względnego antagonisty tego hormonu, czyli dopaminy.

GHRP-6 pozostaje wykrywalne w moczu przez 24h w formie podstawowej , a dotychczas odkryte metabolity peptydu obserwowano do 12h po iniekcji.

Wady i zalety

Bibliografia

1. Bellone J, Ghizzoni L, Aimaretti G, Volta C, Boghen MF, Bernasconi S, et al. Growth hormone-releasing effect of oral growth hormone-releasing peptide 6 (GHRP-6) administration in children with short stature. Eur J Endocrinol. 1995;133(4):425-9.
2. Berlanga-Acosta J, Abreu-Cruz A, Barco Herrera D, Mendoza-Marí Y, Rodríguez-Ulloa A, García-Ojalvo A, et al. Synthetic Growth Hormone-Releasing Peptides (GHRPs): A Historical Appraisal of the Evidences Supporting Their Cytoprotective Effects. Clin Med Insights Cardiol. 112017.
3. Bowers CY, Momany FA, Reynolds GA, Hong A. On the in vitro and in vivo activity of a new synthetic hexapeptide that acts on the pituitary to specifically release growth hormone. Endocrinology. 1984;114(5):1537-45.
4. Cabrales A, Gil J, Fernandez E, Valenzuela C, Hernandez F, Garcia I, et al. Pharmacokinetic study of Growth Hormone-Releasing Peptide 6 (GHRP-6) in nine male healthy volunteers. Eur J Pharm Sci. 2013;48(1-2):40-6.
5. Cibrian D, Ajamieh H, Berlanga J, Leon OS, Alba JS, Kim MJ, et al. Use of growth-hormone-releasing peptide-6 (GHRP-6) for the prevention of multiple organ failure. Clin Sci (Lond). 2006;110(5):563-73.
6. Micic D, Popovic V, Kendereski A, Macut D, Casanueva FF, Dieguez C. Growth hormone secretion after the administration of GHRP-6 or GHRH combined with GHRP-6 does not decline in late adulthood. Clin Endocrinol (Oxf). 1995;42(2):191-4.
7. Semenistaya E, Zvereva I, Thomas A, Thevis M, Krotov G, Rodchenkov G. Determination of growth hormone releasing peptides metabolites in human urine after nasal administration of GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin, and Ipamorelin. Drug Test Anal. 2015;7(10):919-25.
8. Cibrian-Vera D, Berlanga-Acosta J, Guevara L, et al. Efecto citoprotector cardíaco y extracardíaco del péptido GHRP6. Biotecnología Aplicada. 2008;25(3):276–278.
9. Ma Y, Zhang L, Launikonis BS, Chen C. Growth hormone secretagogues preserve the electrophysiological properties of mouse cardiomyocytes isolated from in vitro ischemia/reperfusion heart. Endocrinology. 2012;153(11):5480–5490.
10. Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I. The cardiovascular action of hexarelin. J Geriatr Cardiol. 2014;11(3):253–258.
11. Mosa RM, Zhang Z, Shao R, Deng C, Chen J, Chen C. Implications of ghrelin and hexarelin in diabetes and diabetes-associated heart diseases. Endocrine. 2015;49(2):307–323.
12. Guo S, Gao Q, Jiao Q, Hao W, Gao X, Cao JM. Gastric mucosal damage in water immersion stress: mechanism and prevention with GHRP-6. World J Gastroenterol. 2012;18(24):3145–3155.
13. García Del Barco D, Perez-Saad H, Rodriguez V, et al. Therapeutic effect of the combined use of growth hormone releasing peptide-6 and epidermal growth factor in an axonopathy model. Neurotox Res. 2011;19(1):195–209.
14. Garcia Del Barco-Herrera D, Martinez NS, Coro-Antich RM, et al. Epidermal growth factor and growth hormone-releasing peptide-6: combined therapeutic approach in experimental stroke. Restor Neurol Neurosci. 2013;31(2):213–223.
15. Subiros N, Perez-Saad HM, Berlanga JA, et al. Assessment of dose-effect and therapeutic time window in preclinical studies of rhEGF and GHRP-6 coadministration for stroke therapy. Neurol Res. 2015;38(3):187–195.
16. Brinkman JE, Sharma S. Physiology, Growth Hormone. 2019.
17. Rodriguez SS, Gonzalez NL, Garcia Del Barco HD, et al. Role of epidermal growth factor and growth hormone-releasing peptide-6 in acceleration of renal tissue repair after kanamycin overdosing in rats. Iran J Kidney Dis. 2014;8(5):382–388.
18. Berlanga-Acosta J, Vázquez-Blomquist D, Cibrian-Vera D, et al. Growth Hormone Releasing Peptide 6 (GHRP6) reduces liver fibrosis in CCl4 chronically intoxicated rats. Biotecnología Aplicada. 2012;29:60–72.
19. Mendoza-Marí Y, Fernández-Mayola M, Aguilera-Barreto A, et al. Growth hormone-releasing peptide 6 enhances the healing process and improves the esthetic outcome of the wounds. Plast Surg Int. 2016;2016:11.
20. Cao Y, Tang J, Yang T, et al. Cardioprotective effect of ghrelin in cardiopulmonary bypass involves a reduction in inflammatory response. PLoS One. 2013;8(1):e55021.
21. Bellone, J.; Ghizzoni, L.; Aimaretti, G.; Volta, C. et al. Growth hormone-releasing effect of oral growth hormone-releasing peptide 6 (GHRP-6) administration in children with short stature. Eur J Endocrinol, 133, n. 4, p. 425-429, Oct 1995.