GW-0742 – wyczekiwany następca

Jeszcze kilka lat temu SARM-y uważane były za środki niepewne, ryzykowne i o niskiej skuteczności działania. Dzisiaj jednak już nikt chyba nie ma wątpliwości, że niosą ze sobą ogromny potencjał. Ten potencjał opiera się na osiąganiu jak największych benefitów przy zachowaniu jak najniższej inwazyjności. W chwili obecnej nikogo już nie dziwi ich obecność w rozpiskach u najlepszych trenerów na świecie. Również powszechne stały się wpadki czołowych sportowców na kontrolach antydopingowych. Wszystko to dowodzi, że SARM-y mają bardzo szerokie zastosowanie wynikające z ich niezwykłych właściwości i choć środek, który za chwilę będziemy charakteryzować, SARM-em nie jest, to przyjęło się już, że jest ściśle kojarzony z tą grupą.

Znany chyba wszystkim GW-501516 jest doskonałym przykładem związków, o których była mowa wyżej. Obecnie już nikogo nie trzeba przekonywać o jego skuteczności, z której korzystają zawodowi sportowcy. Jest on także popularny u amatorów. Co jednak, gdyby okazało się, że środek ten może działać jeszcze efektywniej, bezpieczniej oraz wspomagać kolejne układy ludzkiego organizmu? Jeśli brzmi to intrygująco, nie pozostaje mi nic innego, jak tylko zaprosić do dalszej lektury artykułu o następcy starego GW.

Ważna informacja dotycząca bezpieczeństwa
Uwaga: Publikacja niniejszego wpisu nie jest równoznaczna z polecaniem przez nas tego produktu. Jest on niezatwierdzoną substancją eksperymentalną bez pełnego profilu bezpieczeństwa, a jego skutki uboczne i skuteczność nie są wystarczająco przebadane. O napisanie wpisu na ten temat zostaliśmy poproszeni przez jego użytkowników.  Informacje na tej stronie, zaczerpnięte z dostępnych publikacji naukowych i wyników badań klinicznych, zostały więc przedstawione tylko i wyłącznie w celach informacyjnych.

GENEZA

W wyniku poszukiwań leków zwalczających choroby metaboliczne, a szczególnie otyłość, na początku XXI wieku oczy naukowców zwróciły się w kierunku receptorów jądrowych aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR). Aktywacja tej grupy okazała się skutecznym sposobem na nasilanie beta-oksydacji lipidów, jak i normalizacji parametrów warunkujących zdrowie metaboliczne. Bez wątpienia prym w dziedzinie syntezy modulatorów PPAR w tamtym czasie wiodła firma Glaxo Smith Klinic, która była także autorem wielu badań na środkach z tej grupy.

Istotą uzyskania pełni benefitów przy minimalizacji skutków ubocznych było wynalezienie związku o działaniu selektywnym wobec konkretnej grupy receptorów PPAR, a mianowicie PPAR δ. Środkiem odpowiadającym na te potrzeby okazało się GW-0742. Środek strukturalnie przypomina GW-501516, ma podobny okres półtrwania (ok.20-24h), oferując wszystkie korzyści swojego „poprzednika”.

AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA

GW-0742 znane także jako GW610742, GW 2.0 czy też Cardarine 2.0 jest substancją, która uznawana jest za najsilniejszego agonistę receptorów PPAR β/δ (beta/delta).  Jest to niezwykle istotne, ponieważ właśnie ten typ receptorów obecny jest w największej ilości tkanek o dużej aktywności metabolicznej. Kontrolują one znaczną pulę genów przez co najsilniej oddziałuje na homeostazę glukozy czy też lipidów. Na tym jednak nie kończą się walory prozdrowotne wynikające z selektywnego pobudzenia PPARδ; naukowcy odnotowali całą gamę korzyści dla układu nerwowego czy też sercowo-naczyniowego.

PPARδ są również rozmieszczone  w obrębie mięśni i stawów, a ich modulacja pozwala na czerpanie największych benefitów pod kątem stosowania środka jako wsparcie dla sportowców. Szczególnie ciekawym działaniem tego środka jest efekt neuroprotekcyjny, który zostanie poruszony poniżej.

W związku z mechanizmem działania zupełnie niezależnym od osi hormonalnej, GW-0742 może być stosowane u osób obu płci. W przypadku tego środka wiele osób jest skłonnych do klasyfikacji go jako „bezpieczny”, jednakże jest on stosunkowo świeży, a badania z jego wykorzystaniem nie trwały zbyt długo, nie obejmując wielkich grup, które najczęściej zawierały osoby o pewnych schorzeniach.

Na środek ten padają szczególne obawy w związku z niejasnym wpływem środka o podobnej mechanice działania, czyli GW-501516, na onkogenezę. W tym momencie należy jednak dodać, że dotychczas nie stwierdzono podobnego działania w przypadku tzw. GW 2.0. Co więcej, naukowcy donoszą o potencjalnych właściwościach antynowotworowych środka.

DZIAŁANIE

GW-0742 znacząco podnosi zdolności wysiłkowe

Aktywacja PPARδ w badaniach okazała się czynnikiem znacząco wpływający szczególnie na wytrzymałość tlenową mięśni, za czym kryje się jednak cały szereg mechanizmów.

Pierwszym z nich była ingerencja w strukturę włókien mięśniowych; odnotowano, że osobniki, którym podawano GW-0742 posiadały wyższą ilość mitochondriów w tkance mięśniowej, co w sposób bezpośredni przekłada się na zdolność danego mięśnia do pracy. Wysoka zawartość tych organelli pozwala na zwiększenie wydajności procesów metabolicznych, owocując generowaniem większej ilości ATP. W efekcie końcowym umożliwia to zwiększenie zarówno siły skurczu mięśnia, jak również maksymalnego czasu pracy tlenowej.

W innym badaniu wykazano, że aktywacja PPARβ zawartych w sercu podnosiła zdolność wyrzutową serca, jednocześnie nie mając wpływu na jego rytm. Mechanizm ten sprzyja pracy tlenowej mięśni, pozwalając na utrzymanie niższego tętna przy wykonywaniu tej samej aktywności. Ponadto odnotowano także, że GW-0742 promowało angiogenezę w mięśniach szkieletowych, co pozwalało na lepsze ich ukrwienie, a tym samym odżywienie.

Ostatnim działaniem podnoszącym zdolności wysiłkowe jest nasilona aktywność kinazy aktywowanej adenozyno-5`-monofosforanem (AMPK), która promuje wzmożony wychwyt glukozy przez tkanki mięśniowe. Dzięki temu mają one ułatwiony dostęp do podstawowego i najefektywniejszego paliwa, co w sposób bezpośredni przekłada się na maksymalny czas pracy. Co ważne, działanie to nie jest insulinozależne, a jego mechanizmy zostały udowodnione na tkankach ludzkich.

Nowoczesny spalacz tłuszczu?

Ciekawym działaniem GW-0742 jest nasilanie utleniania kwasów tłuszczowych w procesie beta-oksydacji, co czyni je jednym z nielicznych związków o realnych właściwościach „spalających” tłuszcz. Wynika to przede wszystkim z opisanego wcześniej podnoszenia gęstości mitochondrialnej w komórkach, ale także z właściwości środka do promowania wykorzystywania tłuszczy jako źródła energii. Oznacza to, że większa pula kwasów tłuszczowych, zarówno pochodzenia spożywczego, jak i z „własnych zapasów” (tkanka tłuszczowa), zostanie wykorzystana jako paliwo dla mięśni, czy też ogólnie dla organizmu.

Drugą wyjątkową cechą GW-0742 jest nasilanie spalania tkanki tłuszczowej trzewnej. Tkanka ta nie tylko wpływa niekorzystnie na wygląd i rozmiar talii, ale także uważana jest za najniebezpieczniejszą pod kątem zdrowia metabolicznego. W badaniach odnotowano znaczący spadek tego rodzaju tkanek przy wykorzystaniu GW-0742, zarówno u osobników wykonujących ćwiczenia, jak i u tych nieaktywnych.

Redukcja chorób metabolicznych

Podstawowym przeznaczeniem GW-0742 było hamowanie i cofanie zmian zaliczanych do zespołu metabolicznego, w tym przede wszystkim hipercholesterolemii, hiperglikemii, nadciśnienia. Dowiedziono, że każdy istotny parametr związany z ww. zaburzeniami ulegał poprawie w wyniku stosowania tego środka. Dzięki opisanej wcześniej nasilonej beta-oksydacji, środek ten istotnie wpływał na panel lipidowy, znacząco obniżając poziom szkodliwych markerów ; TGL (Trójglicerydy), LDL i vLDL (lipoproteiny o niskiej i bardzo niskiej gęstości), jak również stężenie cholesterolu całkowitego. Ponadto odnotowano wyraźny wzrost frakcji lipoprotein wysokiej gęstości (HDL) uznawanej za tą „dobrą”. Optymalizacja lipidogramu, wraz z rozszerzaniem naczyń krwionośnych poprzez rozluźnienie związane z poziomem cyklicznego adenozyno-5`-trifosforanu, znacząco redukuje ryzyko występowania incydentów sercowo-naczyniowych. Ponadto zwiększenie światła tętnic owocowało spadkiem ciśnienia tętniczego krwi.

Jeśli zaś chodzi o leczenie cukrzycy, to pomijając wcześniej opisywane badanie na komórkach ludzkich, suplementacja GW-0742 wywołała u mysz z zaburzoną glikemią wzmożoną ekspresję GLUT4 (śródbłonowego transportera glukozy typu 4). Efektem tego odnotowano poprawę najistotniejszego parametru insulinooporności, jakim jest HOMA-IR, a reakcja na wlew glukozy u mysz z cukrzycą była przybliżona do reakcji myszy zdrowej. Rezultaty te powiązane były przede wszystkim ze wzrostem zapotrzebowania tkanki mięśniowej na energię.

Wsparcie budowania masy mięśniowej?

Co ciekawe, GW-0742 może być także korzystne w procesie budowania tkanki mięśniowej. W wyniku stymulacji ekspresji przeciwzapalnych cytokin IL-10 i TGF-β mRNA, środek ten wpływał na reakcję odpornościową na uszkodzenia miocytów indukowane wysiłkiem. W wyniku tego działania odnotowano znaczący wzrost tempa miogenezy, a całkowity powrót do stanu sprzed uszkodzeń nastąpił w przybliżeniu 2-krotnie szybciej. Działanie to jest w zupełności niezależne od receptora androgenowego, bądź też innych standardowo stymulowanych przez doping mechanizmów poprawiających anabolizm. Tym samym można je uznać za bezpieczne, a jednocześnie wspierające efekty uzyskiwane przy pomocy peptydów, insuliny, HGH, SAA czy SARM-ów.

Działanie neuroprotekcyjne

W związku z szerokim rozpowszechnieniem receptorów PPARβ/δ w mózgu, nikogo nie powinno zaskoczyć, że ich modulatory mogą także ingerować w procesy toczące się w tym rejonie. Dominująca część badań w tej materii póki co opiera się o model zwierzęcy, niemniej jednak dotychczasowe odkrycia zapowiadają się obiecująco.

Jednym z działań neuroprotekcyjnych GW-0742 był wpływ na immunologię mózgu, co opracowano na przykładzie myszy. W wyniku stosowania środka wystąpił spadek ekspresji markerów zapalnych, takich jak IL-17A, RORγT, Stat3, TIM-3 i IFN-γ, przy jednoczesnym zwiększeniu ekspresji markerów przeciwzapalnych, takich jak IL-10/Foxp3 zarówno w mózgu, jak i tkanek obwodowych myszy.  Jest to niezmiernie istotne, bowiem znaczna liczba zaburzeń  psychicznych ma podłoże w nadmiernym poziomie stanów zapalnych w mózgu. Potwierdzono także redukcję objawów oraz zatrzymanie postępów chorób neurodegeneracyjnych o podłożu autoimmunologicznym dzięki terapii z wykorzystaniem tego właśnie środka.

Wykazano także, że środek ten może łagodzić zachodzenie zmian w astrocytach  wywołane stresem, jak również optymalizować zdolności tych komórek do pozyskiwania energii. Astrocyty są komórkami glejowymi kluczowymi dla prawidłowego procesu zapamiętywania, które ponadto stanowią niejako neuronalne centrum energetyczne. Jest to o tyle istotne, że niedostateczna ilość związków energetycznych w obrębie mózgu przyczynia się do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych. W trakcie rozwoju choroby Alzheimera występuje drastyczny wzrost zapotrzebowania na energię, której komórki nie są w stanie uzyskać z glukozy, stąd też preferowanym jej źródłem jest beta-oksydacja kwasów tłuszczowych.

Wracając do sedna, działanie GW-0742 dotyczyło przede wszystkim szczególnie istotnych dla funkcjonowania komórki, ale jednocześnie niezwykle wrażliwych na czynniki patogenne – mitochondriów. Przyjmowanie GW okazało się skutecznym sposobem na nasilenie procesu beta-oksydacji, co zaowocowało znaczącą poprawą funkcji poznawczych, jak i pamięci. W innym badaniu skorelowano podawanie środka z liczbą obumierających komórek podczas choroby Alzheimera. Zgodnie z przypuszczeniami, ogólna ilość martwych neuronów znacząco spadła w wyniku stosowanej terapii, co powiązano z łagodzeniem toksycznej działalności glutaminianu oraz właściwościami przeciwzapalnymi substancji.

Składnik terapii przy chorobach stawów

Degeneracja chrząstki stawowej najczęściej spowodowana jest uszkodzeniami chondrocytów, które, czym odleglej położone są od ochrzęstnej, tym słabiej są ukrwione, a przez to odżywione. Ich uszkodzenia z wiekiem goją się coraz gorzej, w związku z niezdolnością do tworzenia nowych chondrocytów oraz powstawaniem zwapnień i blizn. Zupełnie niespodziewanym działaniem GW-0742 jest wyraźne nasilanie chondrogenezy, co wykorzystano w zupełnie nowatorskiej terapii choroby zwyrodnieniowej stawów, która dotychczas nie znajdywała skutecznego leku. W badaniach ustalono, że środek wpływa korzystnie na stan chrząstek w wielu mechanizmach, w tym między innymi nasiloną syntezę kolagenu typu II i glikozaminoglikanu, które stanowią podstawowe składniki chrząstek człowieka. Ponadto suplementacja GW-0742 skutkowała zwiększonym wydzielaniem transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β), który poza wielkim znaczeniem w układzie odpornościowym, ingeruje w kondycje stawów. TGF-β redukuje poziom skostnień, stanów zapalnych jak i poprawia stabilności chrząstek.

W przypadku choroby zwyrodnieniowej stawów, w połączeniu z iniekcjami z kwasu hialuronowego oraz mezynchymalnych komórek macierzystych, GW-0742 było w stanie przezwyciężyć zapalenie błony maziowej, tworząc zdrową chrząstkę. Tym samym terapię uznano za korzystną w przypadku choroby zwyrodnieniowej stawów.

INTERAKCJE I POŁĄCZENIA

Środek ten okazuje się niezwykle skuteczny w budowaniu wytrzymałości tlenowej organizmu w połączeniu z AICAR (5-aminoimidazolo-4-karboksyamid-1-beta-4-rybofuranozyd), jak również z Meldonium. W badaniach połączenie z pierwszą substancją zwiększało maksymalny czas pracy mięśni zwierząt laboratoryjnych o nawet 350%. Z kolei drugi związek jest stosowany przez wielu zawodowych sportowców wraz z agonistami receptorów PPAR, w związku z doskonałą synergią działania.

DAWKOWANIE

Za najskuteczniejszą jak również względnie bezpieczną dawkę uznaje się 10 mg dziennie. Wedle raportów użytkowników, środek „rozwija skrzydła” po ok. 1,5-3 tygodni przyjmowania.

CIEKAWOSTKI

W niektórych badaniach odnotowano redukcję osiąganych benefitów przy podnoszeniu dawek, spekulowano nawet o działaniu antagonistycznym wobec receptora PPAR.

Niewątpliwie interesującym tematem są alternatywne metody przyjmowania tego preparatu. Postać doustna oraz iniekcyjna nie różnią się zbytnio działaniem, jednakże przy stosowaniu donosowym właściwości neuroprotekcyjne preparatu wydają się intensyfikować.

Źródła:

1. Ahmad SF ea. The PPARδ agonist GW0742 restores neuroimmune function by regulating Tim-3 and Th17/Treg-related signaling in the BTBR autistic mouse model. – PubMed – NCBI. 2019.

2. Bisgaier CL, Oniciu DC, Srivastava RAK. Comparative Evaluation of Gemcabene and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Ligands in Transcriptional Assays of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors: Implication for the Treatment of Hyperlipidemia and Cardiovascular Disease. J Cardiovasc Pharmacol. 2018;72(1):3-10.

3. Collino M, Benetti E, Rogazzo M, Mastrocola R, Yaqoob MM, Aragno M, et al. Reversal of the deleterious effects of chronic dietary HFCS-55 intake by PPAR-delta agonism correlates with impaired NLRP3 inflammasome activation. Biochem Pharmacol. 2013;85(2):257-64.

4. Gamdzyk M, Doycheva DM, Malaguit J, Enkhjargal B, Tang J, Zhang JH. Role of PPAR-beta/delta/miR-17/TXNIP pathway in neuronal apoptosis after neonatal hypoxic-ischemic injury in rats. Neuropharmacology. 2018;140:150-61.

5. Heck BE, Park JJ, Makani V, Kim EC, Kim DH. PPAR-delta Agonist With Mesenchymal Stem Cells Induces Type II Collagen-Producing Chondrocytes in Human Arthritic Synovial Fluid. Cell Transplant. 2017;26(8):1405-17.

6. Ji J, Zeng XN, Cao LL, Zhang L, Zhao Z, Yang DD, et al. PPARbeta/delta activation protects against corticosterone-induced ER stress in astrocytes by inhibiting the CpG hypermethylation of microRNA-181a. Neuropharmacology. 2017;113(Pt A):396-406.

7. Ji MJ, Yu XB, Mei ZL, An YQ, Tang SS, Hu M, et al. Hippocampal PPARdelta Overexpression or Activation Represses Stress-Induced Depressive Behaviors and Enhances Neurogenesis. Int J Neuropsychopharmacol. 2015;19(1).

8. Ji MJ, Yu XB, Mei ZL, An YQ, Tang SS, Hu M, et al. Hippocampal PPARdelta Overexpression or Activation Represses Stress-Induced Depressive Behaviors and Enhances Neurogenesis. Int J Neuropsychopharmacol. 2015;19(1).

9. Konttinen H, Gureviciene I, Oksanen M, Grubman A, Loppi S, Huuskonen MT, et al. PPARbeta/delta-agonist GW0742 ameliorates dysfunction in fatty acid oxidation in PSEN1DeltaE9 astrocytes. Glia. 2019;67(1):146-59.

10. Le Garf S, Murdaca J, Mothe-Satney I, Sibille B, Le Menn G, Chinetti G, et al. Complementary Immunometabolic Effects of Exercise and PPARbeta/delta Agonist in the Context of Diet-Induced Weight Loss in Obese Female Mice. Int J Mol Sci. 2019;20(20).

11. Mothe-Satney I, Piquet J, Murdaca J, Sibille B, Grimaldi PA, Neels JG, et al. Peroxisome Proliferator Activated Receptor Beta (PPARbeta) activity increases the immune response and shortens the early phases of skeletal muscle regeneration. Biochimie. 2017;136:33-41.

12. Niu HS, Ku PM, Niu CS, Cheng JT, Lee KS. Development of PPAR-agonist GW0742 as antidiabetic drug: study in animals. Drug Des Devel Ther. 2015;9:5625-32.

13. Polak PE, Kalinin S, Dello Russo C, Gavrilyuk V, Sharp A, Peters JM, et al. Protective effects of a peroxisome proliferator-activated receptor-beta/delta agonist in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 2005;168(1-2):65-75.

14. Toral M, Romero M, Perez-Vizcaino F, Duarte J, Jimenez R. Antihypertensive effects of peroxisome proliferator-activated receptor-beta/delta activation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;312(2):H189-h200.

Zobacz wszystkie
Komentarze