MK-677

MK-677 (metansulfonian ibutamorenu), znany też jako Ibutamoren, Nutrobal oraz L-163191, to niepeptydowy agonista receptora greliny oraz sekretagog hormonu wzrostu (GHS; growth hormone secretagogue). Pierwotnie powstał w celu zwalczania objawów różnych chorób wieku podeszłego, związanych z osłabieniem i zanikiem masy kostnej i mięśniowej (sarkopenią). MK-0677 uważany jest za tańszą i łatwiejszą w stosowaniu alternatywę dla iniekcyjnego hormonu wzrostu, dlatego cieszy się niemałą popularnością wśród sportowców.

Mechanizm działania

MK-0677 jest niekiedy błędnie zaliczany do SARM-ów. Nie jest to prawdą, bowiem posiada inny molekularny punkt uchwytu od tych quasi-androgenów, a mianowicie receptory greliny. Grelina, zwana też “hormonem głodu”, jest naturalnie występującym w organizmie peptydem, który bierze udział w regulacji równowagi energetycznej ustroju.

Pobudzenie swoistych receptorów dla greliny w mózgu (GHS-R; growth hormone secretagogue receptor) zarówno przez grelinę, jak i grelinomimetyki (w tym MK-677) prowadzi m.in. do zwiększenia wyrzutów hormonu wzrostu (GH), czyli somatotropiny. Odbywa się to poprzez bezpośredni wpływ na przysadkę mózgową. Zwiększeniu poziomu GH towarzyszy m.in. wzrost uwalniania IGF-1 (insulin-like growth factor 1) w wątrobie.[1, 2]

Efekty działania

Naśladowanie działania greliny oraz zwiększenie wydzielania hormonu wzrostu i IGF-1 prowadzi do nasilenia przemian anabolicznych w tkance kostnej i mięśniowej. Obserwowany jest wyrazisty wzrost beztłuszczowej masy ciała (FFM, fat-free mass), i nawodnienia mięśni oraz ogólne zwiększenie wagi ciała[3].

MK-677 wykazuje silne działanie antykataboliczne – chroni tkankę mięśniową przed rozpadem[5].

Ibutamoren wpływa też na wzmocnienie i wzrost gęstości mineralnej kości. Ponadto wspomaga optymalną regenerację organizmu – pobudza produkcję kwasu hialuronowego w chondrocytach, przez co poprawia “smarowanie” stawów i może zapobiegać potencjalnym kontuzjom.

MK677 Wpływa korzystnie na parametry metaboliczne – może normalizować profil lipidowy krwi poprzez redukcję stężenia lipoprotein niskiej gęstości (low-density lipoprotein, LDL)[3].

Badania naukowe

MK-677 został poddany szeregowi badań klinicznych, w których potwierdzono jego aktywność anaboliczną oraz wpływ na kompozycję sylwetki. Poniżej omówimy niektóre z nich.

Faza IIb w kontekście regeneracji po przebytym urazie

Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kliniczne fazy IIb z kontrolą placebo, przeprowadzone na 123 starszych pacjentach z przebytym złamaniem kości biodrowej. Badanie miało na celu ocenę wpływu MK-677 na regenerację po urazie. Grupa badawcza otrzymywała 25 mg MK-677 dziennie przez 24 tygodnie. W grupie tej odnotowano wzrost stężenia IGF-1, zwiększenie odczuwalnej siły mięśniowej i średniej prędkości chodu. Nie odnotowano poprawy innych mierzonych parametrów funkcjonalnych. Ponadto w grupie badawczej zmniejszyła się ilość upadków (jednej z najczęstszych przyczyn złamania kości biodrowej u osób starszych). Jednak ze względów bezpieczeństwa badanie nie przeszło do kolejnej fazy badań klinicznych i ustalono, że MK-677 wykazuje niekorzystny profil bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej [4].

Badanie kliniczne w kontekście ograniczenia katabolizmu 

2. Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie z kontrolą placebo, przeprowadzone na 8 zdrowych osobach w wieku 24-39 lat. Uczestników badania poddano restrykcji kalorycznej przez dwa 14-dniowe okresy czasu, podczas których w 7. dniu każdego okresu otrzymywali 25 mg MK-677 lub placebo. Po drugim 7-dniowym okresie przyjmowania MK-677 odnotowano poprawę bilansu azotowego, co pozwoliło wysnuć wniosek, że ibutamoren zmniejszał katabolizm białek wywołany niskokaloryczną dietą [5].

Badanie kliniczne w kontekście otylości

3. Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie z kontrolą placebo, przeprowadzone na 24 otyłych mężczyznach w wieku 18-50 lat, których BMI wynosiło powyżej 30. Uczestników badania podzielono na dwie grupy – jedna otrzymywała 25 mg dziennie MK-677 przez 8 tygodni, a druga – placebo. W grupie badawczej odnotowano wzrost stężenia GH, IGF-1 i białka wiążącego IGF – IGF-BP3 (IGF-binding protein-3). Nie odnotowano zwiększenia stężenia kortyzolu we krwi ani w moczu. W grupie badawczej nastąpił znaczny wzrost beztłuszczowej masy ciała, bez znaczącej zmiany masy tkanki tłuszczowej, a także przemijający wzrost podstawowej przemiany materii [6].

Badanie kliniczne w kontekście zmian parametrów u osób starszych

4. Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie z kontrolą placebo, przeprowadzone na 32 zdrowych osobach (15 kobiet i 17 mężczyzn w wieku 64-81 lat), otrzymujących 2, 10 lub 25 mg MK-677 raz dziennie lub placebo, przez 2 okresy czasu, kolejno 14 i 28 dni. Dwutygodniowe przyjmowanie MK-677 zwiększyło stężenie GH w sposób zależny od dawki. W grupie przyjmującej 25 mg dziennie nastąpił wzrost IGF-1 do poziomu zdrowego dorosłego. Nie odnotowano wzrostu stężenia kortyzolu, a stężenie prolaktyny wzrosło, jednak nie przekroczyło normy [2].

Badanie kliniczne w kontekście skutków u osób po hemodializie

5. Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie z kontrolą placebo przeprowadzone na 22 hemodializowanych pacjentach, oceniające wpływ MK-677 na poziom IGF-1. Stężenie IGF-1 w grupie badawczej znacząco wzrosło, a wraz z nim beztłuszczowa masa ciała, siła fizyczna i subiektywna jakość życia, a przy tym nie odnotowano poważnych skutków ubocznych u osób po hemodializie [7].

Możliwe skutki uboczne

Za możliwe skutki uboczne MK-677 odpowiada w głównej mierze stale utrzymujące się podwyższone poziomy GH i IGF-1, agonizm receptora greliny oraz zmiana charakterystyki (wzorca) wydzielania hormonu wzrostu, który u mężczyzn zacznie przypominać bardziej ten występujący naturalnie u kobiet. Są to przede wszystkim:

• Zatrzymanie wody w organizmie, w tym retencja wody podskórnej (szczególnie na początku stosowania),
• Możliwe zwiększenie ilości 5-alfa-reduktazy w wątrobie, a w konsekwencji DHT,
• Zwiększenie apetytu (co może być pożądane),
• Możliwe pogorszenie gospodarki glukozowo-insulinowej i wrażliwości insulinowej*,
• Przejściowy wzrost poziomu kortyzolu i prolaktyny,
• Zwiększenie masy ciała (co może być pożądane), w tym niewykluczone że także tkanki tłuszczowej[3] – w okresie nadwyżki kalorycznej**.

**Nie, to nie jest błąd. Wbrew krążącym opiniom, MK677 nie jest środkiem, który „pali fat”, a jego potencjalnie wątpliwa skuteczność w tym obszarze (lub jej brak) – w przeciwieństwie do hormonu wzrostu – może wynikać m.in. z: działania grelinomimetycznego (grelina działa ochronnie wobec tkanki tłuszczowej), zmiany wzorca wydzielania hormonu wzrostu (skutkujące działaniem estrogenopodobnym) oraz pogorszenia wrażliwości insulinowej. Przy tym należy dodać że ibutamoren jest bardziej boosterem IGF-1 niż hormonu wzrostu, którego wyrzuty, z początku bardzo wysokie i nasilające lipolizę, z czasem słabną i choć pozostają nadal wyższe od poziomów wyjściowych, to już nie są tak imponujące. Redukcję tkanki tłuszczowej dodatkowo utrudnia nasilone łaknienie oraz retencja wody podskórnej (aspekt psychologiczny).

Jednak należy zaznaczyć, iż MK, za sprawą hormonu wzrostu, ma pewien potencjał jeśli chodzi o tłuszcz wisceralny. Mówiąc jaśniej – podczas stosowania MK może (ale nie musi) dojść do rekompozycji sylwetki w kontekście rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w organizmie, a mianowicie: może nastąpić redukcja tłuszczu trzewnego na rzecz zwiększenia (lub nie) w innych tkankach.

Podsumowując kontekst relacji z tkanką tłuszczową, MK677 wypada gorzej od zarówno krótkich GHRP (ale jest za to bardziej anaboliczny od nich), jak i rhGH. Relację tą można poprawić dodając do kuracji analogi GHRH, które działają nawet bardziej lipolitycznie od hormonu wzrostu. Natomiast niekorzystny wpływ na glikemię i wrażliwość insulinową można odwrócić poprzez dodanie do kuracji GW501516, berberyny lub metforminy.

Dla wyjaśnienia – to, że MK677 nie ułatwi nam raczej spalenia fatu na redukcji, nie oznacza, że nie ma zastosowania, bowiem ma udowodnione choćby działanie antykataboliczne w okresie restrykcji kalorycznej. Co więcej pamiętajmy, iż nie mamy badań na to, w jaki sposób zachowuje się ten środek u ciężko trenujących osób, u których dodatkowo występuje stosowanie innych środków dopingujących.

Z czym łączyć – porady eksperta

MK-677 dobrze komponuje się ze standardowymi SARMami, m.in. z MK-2866 i LGD-4033. Taka kombinacja zmaksymalizuje efekty budowy mięśni.

*W celu zniwelowania wpływu MK-677 na zwiększenie masy ciała oraz wsparcia gospodarki węglowodanowej, warto jednocześnie sięgnąć po GW-501516 lub preparaty na bazie berberyny/metforminy.

Jeszcze większe wydzielanie hormonu wzrostu zapewni połączenie z analogami GHRH, tj.: sermoreliną/tesamoreliną lub CJC-1295 DAC/mod-GRF 1-29, z którymi synergistycznie i za pośrednictwem innego mechanizmu (ograniczania aktywności somatostatyny), współpracuje hupercyna i alfosceran choliny.

Połączenie MK677 z GHRH pozwala osiągnąć jeszcze większe efekty, a jednocześnie obniżyć dawki obydwu. Ma to znaczenie dla osób, które na dużej dawce ibutamorenu doświadczają uciążliwych skutków ubocznych – dla niektórych nie do zaakceptowania. W takim wypadku polecamy zmniejszyć dawkę MK (np. z 30 do 10-15 mg) i jednocześnie dołożyć np. CJC-1295.

Dawkowanie

Standardowe dawkowanie u użytkowników waha się pomiędzy 10 a 40 mg dziennie. W badaniach klinicznych u ludzi najczęściej stosowano dawkę 25 mg/dzień i zwykle była to najwyższa dawka. Najczęściej stosowane dawki u użytkowników mieszczą się w zakresie 20-30 mg/dzień. MK-677 jest stosowany w formie doustnej, co daje mu przewagę nad iniekcyjnym hormonem wzrostu.

Sugerujemy stosować od 3 do 9 miesięcy. Co prawda środek ten był stosowany w badaniach nawet przez 2 lata bez istotnych skutków ubocznych[3], jednak z uwagi choćby na fakt, iż działanie MK słabnie w czasie, zalecamy robić 3-miesięczną przerwę w ciągu roku.

Praktyczne porady eksperta

MK-677 cechuje się długim czasem działania, wynoszącym 24 godziny. Z tego względu powinien być stosowany raz dziennie. Pora przyjmowania jest kwestią indywidualną i zależy od zamierzonego celu.

Jak dobrze wiemy, MK677 względnie imituje działanie greliny, która sama w sobie jest hormonem relatywnie pobudzającym, energetyzującym i wyostrzającym funkcje kognitywne, ale także przyczynia się do zwiększenia stężenia kortyzolu. Te właściwości pozwalają wysnuć wniosek, że najlepiej przyjmować MK rano po przebudzeniu, jednak nie u każdego ta metoda się sprawdza.

Z kolei przyjmowanie przed snem może przyczynić się do poprawy jakości snu[14], przyśpieszenia procesów regeneracyjnych i częściowego uniknięcia nasilonego łaknienia. Jednak tu także należy zaznaczyć, że u niektórych wrażliwych osób przyjmowanie MK przed snem może spowodować skutki zupełnie odwrotne, tj. częste wybudzanie lub bardzo intensywne, trzymające w napięciu sny niedające należycie wypocząć (wpływ na REM).

W związku z powyższym, nie mamy jednoznacznej odpowiedzi na pytanie jak najlepiej stosować MK, pozostaje więc dostosować to do własnych potrzeb, celów i wzorców.

Wady i zalety

Bibliografia

1. Codner E. et al.: „Effects of oral administration of ibutamoren mesylate, a nonpeptide growth hormone secretagogue, on the growth hormone-insulin-like growth factor I axis in growth hormone-deficient children.”,  Clin Pharmacol Ther. 2001 Jul;70(1):91-8.
2. Chapman IM. et. al.: Stimulation of the growth hormone (GH)-insulin-like growth factor I axis by daily oral administration of a GH secretagogue (MK-677) in healthy elderly subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Dec;81(12):4249-57.
3. Ralf Nass et al.: „Effects of an Oral Ghrelin Mimetic on Body Composition and Clinical Outcomes in Healthy Older Adults: A Randomized, Controlled Trial.” Ann Intern Med. 2008 Nov 4; 149(9): 601–611.
4. Adunsky A. et al.: “MK-0677 (ibutamoren mesylate) for the treatment of patients recovering from hip fracture: a multicenter, randomized, placebo-controlled phase IIb study.” Archives of Gerontology and Geriatrics. 2011 Sep-Oct ;53(2):183-9.
5. Murphy MG. et al.: “MK-677, an orally active growth hormone secretagogue, reverses diet-induced catabolism.”.J Clin Endocrinol Metab. 1998 Feb;83(2):320-5.
6. Svensson J. et al.: “Two-month treatment of obese subjects with the oral growth hormone (GH) secretagogue MK-677 increases GH secretion, fat-free mass, and energy expenditure.” J Clin Endocrinol Metab. 1998 Feb;83(2):362-9.
7. Campbell GA., Patrie JT., Gaylinn BD., Thorner MO., Bolton WK.: ”Oral ghrelin receptor agonist MK-0677 increases serum insulin-like growth factor 1 in hemodialysis patients: a randomized blinded study.”, Nephrol Dial Transplant. 2018 Mar 1;33(3):523-530.
8. Yuxiang Sun et al.: „Ghrelin stimulation of growth hormone release and appetite is mediated through the growth hormone secretagogue receptor.” Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 30; 101(13): 4679–4684.
9. Copinschi G. et al.: „Effects of a 7-day treatment with a novel, orally active, growth hormone (GH) secretagogue, MK-677, on 24-hour GH profiles, insulin-like growth factor I, and adrenocortical function in normal young men.” J Clin Endocrinol Metab. 1996 Aug;81(8):2776-82.
10. Jacks T. et al.: „MK-0677, a potent, novel, orally active growth hormone (GH) secretagogue: GH, insulin-like growth factor I, and other hormonal responses in beagles.” Endocrinology. 1996 Dec;137(12):5284-9.
11. Murphy MG. et al.: „Oral administration of the growth hormone secretagogue MK-677 increases markers of bone turnover in healthy and functionally impaired elderly adults. The MK-677 Study Group.” J Bone Miner Res. 1999 Jul;14(7):1182-8.
12. Svensson J. et al.: „Treatment with the oral growth hormone secretagogue MK-677 increases markers of bone formation and bone resorption in obese young males.” J Bone Miner Res. 1998 Jul;13(7):1158-66.
13. Murphy MG. et al.: „MK-677/Alendronate Study Group. Effect of alendronate and MK-677 (a growth hormone secretagogue), individually and in combination, on markers of bone turnover and bone mineral density in postmenopausal osteoporotic women.” J Clin Endocrinol Metab. 2001 Mar;86(3):1116-25.
14. Copinschi G., Prolonged oral treatment with MK-677, a novel growth hormone secretagogue, improves sleep quality in man. Neuroendocrinology. 1997 Oct;66(4):278-86.

Materiał opracowali wspólnie: Patryk Kowalski i Marta Kola.