MK-677

MK-0677 (metansulfonian ibutamorenu), znany też jako Ibutamoren, Nutrobal oraz L-163191, to aktywny doustnie, niepeptydowy, syntetyczny i selektywny mimetyk greliny oraz sekretagog hormonu wzrostu, tj. agonista receptora GHS-R (growth hormone secretagogue receptor). Pierwotnie powstał w celu zwalczania objawów różnych chorób wieku podeszłego, związanych z osłabieniem i zanikiem masy kostnej i mięśniowej (sarkopenią), ale także badano jego zastosowanie u dzieci z deficytem wzrostu [1].

MK-677 uważany jest za tańszą i łatwiejszą w stosowaniu alternatywę dla iniekcyjnego hormonu wzrostu, dlatego cieszy się niemałą popularnością wśród sportowców

Mechanizm działania

Zacznijmy może od tego, że MK-677 jest niekiedy błędnie zaliczany do SARM-ów. Jest to oczywiście bzdura stworzona na potrzeby komercyjne. Ibutamoren nie ma prawa być SARM-em, bowiem jego molekularnym punktem uchwytu jest receptor greliny, a nie receptor androgenowy. Grelina natomiast jest naturalnie występującym w organizmie hormonem peptydowym produkowanym w warunkach braku pokarmu i pełni wiele funkcji biologicznych, a jedną z nich jest stymulowanie przysadki do uwalniania hormonu wzrostu.

MK677 przekracza zatem barierę krew-mózg, po czym pobudza swoiste dla greliny receptory (GHS-R), znajdujące się w podwzgórzu i przysadce mózgowej[1]. Prowadzi to do zwiększenia amplitudy i częstotliwości wyrzutów hormonu wzrostu, które mają charakter pulsacyjny. Następnie krążący we krwi hormon wzrostu powoduje zwiększenie uwalniania w wątrobie insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1, czyli IGF-1[1, 2], który wykazuje ogólnoustrojowe anaboliczne. Warto przy okazji nadmienić, iż pobudzenie tych samych receptorów (GHS-R) w mózgu prowadzi do nasilonego odczucia głodu (wzmaga apetyt)[8].

Jak pokazały nam badania, MK677 powoduje wzrost średniej dobowej ilości hormonu wzrostu średnio o ok. 100-120% oraz wzrost poziomu IGF-1 średnio o ok. 60-70% po 6 miesiącach stosowania w dawce 25 mg dziennie (badanie na osobach starszych)[3].

Warto zauważyć, że ibutamoren – w przeciwieństwie do krótkich pepów – będzie dużo silniej podnosił IGF1, ponieważ daje dużo więcej impulsów GH o niskiej amplitudzie[9], tym samym zmienia wzorzec/charakterystykę wydzielania hormonu wzrostu, który zmierza w kierunku wzorca, jaki naturalnie widzimy u kobiet, tj. mniejsza amplituda, ale większa częstotliwość. U mężczyzn naturalnie jest sytuacja odwrotna, tj. wysoka amplituda impulsów, ale mniejsza częstotliwość.

Efekty działania

Bezpośrednia interakcja z receptorami greliny oraz zwiększenie stężenia hormonu wzrostu i IGF-1 prowadzi do nasilenia przemian anabolicznych w tkance mięśniowej oraz stymuluje obrót kostny. Obserwowany jest wyrazisty wzrost beztłuszczowej masy ciała (FFM, fat-free mass) i nawodnienia komórek (ICW, intracellular water)[3].

MK-677 wykazuje wyraźne działanie antykataboliczne – chroni tkankę mięśniową przed rozpadem w okresie deficytu energetycznego[5].

Ibutamoren wspomaga optymalną regenerację organizmu – pobudza produkcję kwasu hialuronowego w chondrocytach, przez co poprawia “smarowanie” stawów i może zapobiegać potencjalnym kontuzjom oraz stymuluje przebudowę tkanki kostnej[3] – analogicznie do hormonu wzrostu.

MK677 wpływa korzystnie na parametry metaboliczne – może normalizować profil lipidowy krwi poprzez m.in. redukcję stężenia lipoprotein niskiej gęstości (low-density lipoprotein, LDL)[3].

MK677 istotnie stymuluje apetyt[8], jednak efekt ten z reguły zanika po 3 miesiącach[3].

Wybrane badania naukowe

MK-677 został poddany szeregowi badań klinicznych, w których potwierdzono jego aktywność anaboliczną oraz wpływ na kompozycję sylwetki. Poniżej omówimy niektóre z nich.

Faza IIb w kontekście regeneracji po przebytym urazie

Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kliniczne fazy IIb z kontrolą placebo, przeprowadzone na 123 starszych pacjentach z przebytym złamaniem kości biodrowej. Badanie miało na celu ocenę wpływu MK-677 na regenerację po urazie. Grupa badawcza otrzymywała 25 mg MK-677 dziennie przez 24 tygodnie. W grupie tej odnotowano wzrost stężenia IGF-1, zwiększenie odczuwalnej siły mięśniowej i średniej prędkości chodu. Nie odnotowano poprawy innych mierzonych parametrów funkcjonalnych. Ponadto w grupie badawczej zmniejszyła się ilość upadków (jednej z najczęstszych przyczyn złamania kości biodrowej u osób starszych). Jednak ze względów bezpieczeństwa badanie nie przeszło do kolejnej fazy badań klinicznych i ustalono, że MK-677 wykazuje niekorzystny profil bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej [4].

Badanie kliniczne w kontekście ograniczenia katabolizmu 

Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie z kontrolą placebo, przeprowadzone na 8 zdrowych osobach w wieku 24-39 lat. Uczestników badania poddano restrykcji kalorycznej przez dwa 14-dniowe okresy czasu, podczas których w 7. dniu każdego okresu otrzymywali 25 mg MK-677 lub placebo. Po drugim 7-dniowym okresie przyjmowania MK-677 odnotowano poprawę bilansu azotowego, co pozwoliło wysnuć wniosek, że ibutamoren zmniejszał katabolizm białek wywołany niskokaloryczną dietą [5].

Badanie kliniczne w kontekście otylości

Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie z kontrolą placebo, przeprowadzone na 24 otyłych mężczyznach w wieku 18-50 lat, których BMI wynosiło powyżej 30. Uczestników badania podzielono na dwie grupy – jedna otrzymywała 25 mg dziennie MK-677 przez 8 tygodni, a druga – placebo. W grupie badawczej odnotowano wzrost stężenia GH, IGF-1 i białka wiążącego IGF – IGF-BP3 (IGF-binding protein-3). Nie odnotowano zwiększenia stężenia kortyzolu we krwi ani w moczu. W grupie badawczej nastąpił znaczny wzrost beztłuszczowej masy ciała, bez znaczącej zmiany masy tkanki tłuszczowej, a także przemijający wzrost podstawowej przemiany materii [6].

Badanie kliniczne w kontekście zmian parametrów u osób starszych

Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie z kontrolą placebo, przeprowadzone na 32 zdrowych osobach (15 kobiet i 17 mężczyzn w wieku 64-81 lat), otrzymujących 2, 10 lub 25 mg MK-677 raz dziennie lub placebo, przez 2 okresy czasu, kolejno 14 i 28 dni. Dwutygodniowe przyjmowanie MK-677 zwiększyło stężenie GH w sposób zależny od dawki. W grupie przyjmującej 25 mg dziennie nastąpił wzrost IGF-1 do poziomu zdrowego dorosłego. Nie odnotowano wzrostu stężenia kortyzolu, a stężenie prolaktyny wzrosło, jednak nie przekroczyło normy [2].

Badanie kliniczne w kontekście skutków u osób po hemodializie

Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie z kontrolą placebo przeprowadzone na 22 hemodializowanych pacjentach, oceniające wpływ MK-677 na poziom IGF-1. Stężenie IGF-1 w grupie badawczej znacząco wzrosło, a wraz z nim beztłuszczowa masa ciała, siła fizyczna i subiektywna jakość życia, a przy tym nie odnotowano poważnych skutków ubocznych u osób po hemodializie [7].

Możliwe skutki uboczne

Za możliwe skutki uboczne MK-677 odpowiada w głównej mierze stale utrzymujące się podwyższone poziomy GH i IGF-1, agonizm receptora greliny oraz zmiana charakterystyki (wzorca) wydzielania hormonu wzrostu[9], który u mężczyzn zacznie przypominać bardziej ten naturalnie występujący u kobiet, co będzie imitowało działanie estrogenopodobne w pewnych aspektach. Są to przede wszystkim:

• Zatrzymanie wody w organizmie, w tym retencja wody podskórnej i obrzęki (szczególnie na początku stosowania);
• Nasilone łaknienie utrzymujące się do 3 miesięcy[3, 8] (dla niektórych niedojadków jest to raczej pozytywny bonus);
• Możliwe pogorszenie glikemii i wrażliwości insulinowej[3];
• Niewielki wzrost poziomu kortyzolu, jednak głównie jest to kortyzol poranny[9], który jest wskazany, bo reguluje rytm dnia i nocy;
• Przejściowy i umiarkowany wzrost poziomu prolaktyny;
• Zwiększenie masy ciała (co może być pożądane);
• Przejściowe zwiększenie poziomów transaminaz wątrobowych i liczby białych krwinek[1] – tylko u niektórych.

MK677 vs. tkanka tłuszczowa

Wpływ MK677 na tkankę tłuszczową pozostaje nierozstrzygnięty. Istnieją badania, które potwierdzają przyspieszenie metabolizmu i utratę tkanki tłuszczowej w ciągu pierwszych 2 tygodni stosowania, jednak na tym się kończy. Z kolei inne badania[3] donoszą, że w perspektywie długoterminowej (6 miesięcy) MK przyczynia się do gromadzenia tkanki tłuszczowej. Pytanie teraz czy przyczyną jest bezpośrednie działanie poprzez aktywację obwodowych receptorów greliny, a tym samym wzmożenie procesów lipo- i adipogenezy przy jednoczesnym osłabieniu procesów lipolizy (analogicznie do greliny[19,20]) czy może przyczyną jest tylko i wyłącznie występujące z czasem osłabienie wrażliwości insulinowej[3]. Jeżeli przyczyną jest tylko wpływ na glikemię, to można to w prosty sposób skontrować, dodając do cyklu berberynę, GW lub metforminę.

Jakby na to nie patrzeć, potencjalną redukcję na pewno utrudni nasilone łaknienie oraz retencja wody podskórnej (aspekt psychologiczny). Natomiast całkowitą bzdurą jest przewijające się stwierdzenie na forach internetowych, że MK „pali fat”, wynikające z błędnego założenia, że skoro GH pali fat, to MK także – to niepoprawny wniosek.

Ciekawostka: o ile raczej nie ma co oczekiwać, że MK pozwoli nam schudnąć, o tyle jeśli ktoś ma problem z dysproporcjonalnością sylwetki, tj. tłuszczem trzewnym brzucha (AVF, Abdominal Visceral Fat) – powszechne zjawisko u facetów w średnim wieku (tzw. brzuch piwny), to w tym wypadku zastosowanie MK677 w szczególności razem z CJC DAC lub no dac może prowadzić do rekompozycji sylwetki.

Z czym łączyć – porady eksperta

Jak zawsze najlepszym połączeniem będzie testosteron, a działanie tych dwóch związków wytworzy synergię. MK-677 równie dobrze komponuje się ze standardowymi SARMami, m.in. z MK-2866 i LGD-4033. Taka kombinacja zmaksymalizuje efekty budowy mięśni.

W przypadku dłuższej perspektywy czasu w stosowaniu MK, zaleca się kontrolowanie glikemii. Jeśli zajdą jakieś zmiany, należy włączyć do cyklu berberynę, GW lub metforminę. Niektórzy decydują się od razu na takie połączenie.

W celu maksymalizacji poziomów GH, bardzo dobrym dodatkiem będzie CJC DAC lub no DAC. Takie połączenie pozwala osiągnąć jeszcze większe benefity, a jednocześnie obniżyć dawki obydwu środków. Ma to znaczenie dla osób, które na dużej dawce ibutamorenu doświadczają uciążliwych skutków ubocznych – dla niektórych nie do zaakceptowania. W takim wypadku polecamy zmniejszyć dawkę MK (np. z 30 do 10-15 mg) i jednocześnie dołożyć np. CJC.

Dawkowanie

W badaniach klinicznych u ludzi najczęściej stosowano dawkę 25 mg dziennie i taka dawka jest wystarczająca. Maksymalnie można stosować 50 mg, jednak trzeba mieć na uwadze, że różnica pomiędzy tymi dwoma dawkami jest raczej niewielka. Minimalną dawką jest 10 mg i taka dawka w połączeniu z CJC także daje dobre rezultaty.

MK można śmiało stosować przez co najmniej kilka miesięcy, jeżeli jednak ktoś planuje brać MK przez kilka lat, to sugerujemy aby w ciągu roku zrobić 2 miesiące przerwy.

Jak przyjmować?

MK-677 cechuje się długim czasem działania wynoszącym 24 godziny. Z tego względu powinien być stosowany raz dziennie. Pora przyjmowania jest kwestią wysoce indywidualną i należy ją dopasować pod siebie, aby się dobrze czuć i dobrze spać.

MK677 imituje działanie greliny, która sama w sobie jest hormonem relatywnie pobudzającym, energetyzującym i wyostrzającym funkcje kognitywne[15, 16], ale także przyczynia się do zwiększenia stężenia kortyzolu[14]. Te właściwości pozwalają wysnuć wniosek, że najlepiej przyjmować MK rano po przebudzeniu i właśnie o tej porze podawano MK w badaniach klinicznych[1, 3].

Z kolei przyjmowanie przed snem może przyczynić się do poprawy jakości snu[17], przyśpieszenia procesów regeneracyjnych i częściowego uniknięcia nasilonego łaknienia. Jednak tu także należy zaznaczyć, że u niektórych wrażliwych osób przyjmowanie MK przed snem może spowodować skutki zupełnie odwrotne, tj. częste wybudzanie lub bardzo intensywne, trzymające w napięciu sny niedające należycie wypocząć (wpływ na REM).

Wady i zalety

Bibliografia

1. Codner E. et al.: „Effects of oral administration of ibutamoren mesylate, a nonpeptide growth hormone secretagogue, on the growth hormone-insulin-like growth factor I axis in growth hormone-deficient children.”,  Clin Pharmacol Ther. 2001 Jul;70(1):91-8.
2. Chapman IM. et. al.: Stimulation of the growth hormone (GH)-insulin-like growth factor I axis by daily oral administration of a GH secretagogue (MK-677) in healthy elderly subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Dec;81(12):4249-57.
3. Ralf Nass et al.: „Effects of an Oral Ghrelin Mimetic on Body Composition and Clinical Outcomes in Healthy Older Adults: A Randomized, Controlled Trial.” Ann Intern Med. 2008 Nov 4; 149(9): 601–611.
4. Adunsky A. et al.: “MK-0677 (ibutamoren mesylate) for the treatment of patients recovering from hip fracture: a multicenter, randomized, placebo-controlled phase IIb study.” Archives of Gerontology and Geriatrics. 2011 Sep-Oct ;53(2):183-9.
5. Murphy MG. et al.: “MK-677, an orally active growth hormone secretagogue, reverses diet-induced catabolism.”.J Clin Endocrinol Metab. 1998 Feb;83(2):320-5.
6. Svensson J. et al.: “Two-month treatment of obese subjects with the oral growth hormone (GH) secretagogue MK-677 increases GH secretion, fat-free mass, and energy expenditure.” J Clin Endocrinol Metab. 1998 Feb;83(2):362-9.
7. Campbell GA., Patrie JT., Gaylinn BD., Thorner MO., Bolton WK.: ”Oral ghrelin receptor agonist MK-0677 increases serum insulin-like growth factor 1 in hemodialysis patients: a randomized blinded study.”, Nephrol Dial Transplant. 2018 Mar 1;33(3):523-530.
8. Yuxiang Sun et al.: „Ghrelin stimulation of growth hormone release and appetite is mediated through the growth hormone secretagogue receptor.” Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 30; 101(13): 4679–4684.
9. Copinschi G. et al.: „Effects of a 7-day treatment with a novel, orally active, growth hormone (GH) secretagogue, MK-677, on 24-hour GH profiles, insulin-like growth factor I, and adrenocortical function in normal young men.” J Clin Endocrinol Metab. 1996 Aug;81(8):2776-82.
10. Jacks T. et al.: „MK-0677, a potent, novel, orally active growth hormone (GH) secretagogue: GH, insulin-like growth factor I, and other hormonal responses in beagles.” Endocrinology. 1996 Dec;137(12):5284-9.
11. Murphy MG. et al.: „Oral administration of the growth hormone secretagogue MK-677 increases markers of bone turnover in healthy and functionally impaired elderly adults. The MK-677 Study Group.” J Bone Miner Res. 1999 Jul;14(7):1182-8.
12. Svensson J. et al.: „Treatment with the oral growth hormone secretagogue MK-677 increases markers of bone formation and bone resorption in obese young males.” J Bone Miner Res. 1998 Jul;13(7):1158-66.
13. Murphy MG. et al.: „MK-677/Alendronate Study Group. Effect of alendronate and MK-677 (a growth hormone secretagogue), individually and in combination, on markers of bone turnover and bone mineral density in postmenopausal osteoporotic women.” J Clin Endocrinol Metab. 2001 Mar;86(3):1116-25.
14. Broglio, F. et al.: (2003). The Endocrine Response to Ghrelin as a Function of Gender in Humans in Young and Elderly Subjects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(4), 1537–1542.
15. Li, E. et al.: (2013). Ghrelin directly stimulates adult hippocampal neurogenesis: implications for learning and memory. Endocrine Journal, 781–789.
16. Diano, S. et al.: (2006). Ghrelin controls hippocampal spine synapse density and memory performance. Nature Neuroscience, 9(3), 381–388.
17. Copinschi G. et. al.: Prolonged oral treatment with MK-677, a novel growth hormone secretagogue, improves sleep quality in man. Neuroendocrinology. 1997 Oct;66(4):278-86.
18. Lanfranco, F. et al.: (2008). Acylated Ghrelin Inhibits Spontaneous Luteinizing Hormone Pulsatility and Responsiveness to Naloxone But Not That to Gonadotropin-Releasing Hormone in Young Men: Evidence for a Central Inhibitory Action of Ghrelin on the Gonadal Axis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 93(9), 3633–3639.
19. Andrews, Z. B. et al.: (2010). Uncoupling Protein-2 Decreases the Lipogenic Actions of Ghrelin. Endocrinology, 151(5), 2078–2086.
20. Perez‐Tilve, D. et al.: (2011). Ghrelin‐induced adiposity is independent of orexigenic effects. The FASEB Journal, 25(8), 2814–2822.

Materiał opracowali wspólnie: Patryk Kowalski i Marta Kola.