MK677 vs. hGH – różnice o których się nie mówi

Ibutamoren (MK-677), mimo bycia stosunkowo nowym środkiem na naszym podwórku, zdążył znaleźć sobie szerokie grono zwolenników. Osoby, które wcześniej przyjmowały hormon wzrostu w formie iniekcyjnej, donoszą o występowaniu bliźniaczo podobnych efektów podczas stosowania Ibutamorenu. Mimo tego, że głównym celem stosowania obu z wymienionych środków jest zwiększenie ustrojowego stężenia GH (ang. Growth Hormone), to środki te dość znacząco różnią się od siebie pod wieloma względami.  Aby lepiej zrozumieć działanie MK-677 należy omówić podstawy funkcjonowania osi GH/IGF-1, wpływu grelinomimetyków na jej kształt oraz bezpośredniej roli greliny w organizmie.

Sekrecja GH – jak, kiedy i dlaczego?

GH, znany również jako somatotropina, jest związkiem o budowie peptydowej, który składa się ze 191 aminokwasów. Miejscem produkcji hormonu wzrostu są kwasochłonne komórki somatotropowe, znajdujące się w obrębie przedniego płata przysadki mózgowej [1]. Produkcja hormonu wzrostu jest ściśle regulowana poprzez liczne i złożone mechanizmy sprzężenia zwrotnego. Czynnikami, które wpływają na stężenie GH w ustroju są m.in. stres, wysiłek fizyczny, pożywienie, sen, niektóre leki (np. klonidyna czy propranolol) oraz sam hormon wzrostu. Hormonami, które w głównej mierze kontrolują stężenie GH, są GHRH (ang. growth hormone releasing hormone, somatoliberyna), somatostatyna oraz grelina [2].

  • GHRH jest neurohormonem podwzgórza, który stymuluje sekrecję hormonu wzrostu. Wydzielanie GH, indukowane przez GHRH, oparte jest o prosty mechanizm receptorowy. Somatoliberyna, łącząc się z receptorem dla GHRH (GHRHR) w przednim płacie przysadki mózgowej, powoduje wydzielenie hormonu wzrostu. Warto podkreślić to, że fizjologiczne wydzielanie GHRH oraz GH ma charakter pulsacyjny [3].
  • Somatostatyna, będąca hormonem typowo antagonistycznym wobec GH, jest cyklicznym peptydem znanym ze swoich silnych funkcji regulatorowych, które nie kończą się na kontroli stężenia hormonu wzrostu. Somatostatyna odpowiada m.in. za inhibicję wydzielania prolaktyny (PRL) oraz hormonu tyreotropowego (TSH). Produkowana jest w licznych tkankach ustroju takich jak tkanki przewodu pokarmowego, trzustki, podwzgórza oraz ośrodkowego układu nerwowego [4][5].
  • Grelina, znana również jako „hormon głodu”, jest hormonem peptydowym, który wydzielany jest głównie przez komórki okładzinowe żołądka. Grelina jest agonistą receptora GHS-R (ang. Growth Hormon Secretagogue Receptor). Kojarzona jest ona najczęściej z jej właściwościami oreksygennymi (pobudzającymi apetyt) [6], jednakże jej rola w ustroju jest znacznie bardziej złożona. Odpowiada ona m.in. za hamowanie wydzielania insuliny, regulowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy, regulowanie termogenezy, zwiększanie masy kostnej oraz zapobieganie atrofii mięśniowej [7]. Część z wywieranych przez nią efektów fizjologicznych wynika z pobudzenia wydzielania hormonu wzrostu oraz – pośrednio – insulinopodobnego czynnika wzrostu-1.

Wpływ hormonu wzrostu na kompozycję ciała

Efekty wywierane przez hormon wzrostu możemy podzielić na bezpośrednie oraz pośrednie. Bezpośrednie działanie GH polega na stymulacji komórek docelowych przez sam hormon wzrostu. Pośrednie działanie jest mediowane przez IGF-1 (ang. Insulin-like Growth Factor), który wydzielany jest w głównej mierze przez hepatocyty (komórki wątroby) w odpowiedzi na zwiększone stężenie hormonu wzrostu [8].

Jedną z najbardziej znanych właściwości GH jest jego wpływ na tkankę tłuszczową. GH wyraźnie pobudza procesy lipolizy [9][10], co w końcowym rozrachunku może prowadzić do zwiększenia beztłuszczowej masy ciała [11]. Lipolityczne działanie hormonu wzrostu wynika z bezpośredniego hamowania czynności różnorakich enzymów lipogennych oraz ze zwiększenia produkcji hormonów lipolitycznych takich jak glukagon czy katecholaminy [9]. W kontekście katecholamin warto nadmienić, że GH prowadzi do zwiększenia ekspresji receptorów adrenergicznych na powierzchni adipocytów (komórek tłuszczowych), co uwrażliwia je na działanie adrenaliny i noradrenaliny. Sumarycznie efekty te prowadzą do zwiększenia utylizacji tkanki tłuszczowej [12].

Dość kontrowersyjną kwestią jest wpływ hormonu wzrostu na hipertrofię mięśni szkieletowych. Wiemy, że działanie anaboliczne GH mediowane jest głównie przez IGF-1, który może prowadzić do zwiększenia objętości włókien mięśniowych poprzez aktywację komórek satelitarnych [13]. W sposób pośredni hormon wzrostu może usprawnić wychwyt glukozy i aminokwasów oraz prowadzić do zwiększenia syntezy białek [9]. Ciekawym faktem jest to, że w modelach ludzkich bezpośrednia anaboliczność GH (niezależna od IGF-1) wobec mięśni szkieletowych nie została potwierdzona [14]. Wielu badaczy sądzi, że wzrost beztłuszczowej masy ciała związany jest z jednoczesnym nasileniem procesów lipolizy i ze zwiększeniem retencji wody.

Potencjalna poprawa kondycji tkanki łącznej

Oś GH/IGF-1 odgrywa ważną rolę w syntezie kolagenu, który jest kluczowym białkiem dla prawidłowego funkcjonowania oraz integralności układu mięśniowo-szkieletowego [15]. Elementami tego układu są m.in. stawy i ich chrząstki, więzadła, ścięgna oraz wewnątrzmięśniowa tkanka łączna [16]. W teorii aktywacja osi GH/IGF-1 może korzystnie wpływać na stan wyżej wymienionych struktur dzięki globalnie zwiększonej syntezie kolagenu [15]. Z uwagi na stosunkowo małą liczbę badań przeprowadzonych na ludziach w kontekście tego zagadnienia: nie można traktować powyższych informacji jako niepodważalny fakt naukowy. Anegdotalnie: osoby, które stosowały związki zwiększające ustrojowe stężenie hormonu wzrostu, potwierdzają korzystne działanie tych środków na układ ruchu.

Neurogeneza, neuroprotekcja i działanie prokognitywne

Rzadko wspomina się o tym, jaką rolę odgrywa GH w ośrodkowym układzie nerwowym. Hormon wzrostu oraz insulinopodobny czynnik-1 zaangażowane są w procesy mielinizacji, neuroplastyczności oraz neurogenezy. Oba z tych hormonów mają wpływ na powstawanie neuronów, astrocytów, komórek śródbłonka naczyniowego oraz oligodendrocytów [17]. Prokognitywnie działanie hormonu wzrostu wynika m.in. z modulowania kompleksu receptorowego NMDA (ang. N-methyl-D-aspartate), co prowadzi do zwiększenia długotrwałego wzmocnienia synaptycznego [18].

Hormon wzrostu, IGF-1, insulina i glukoza

Wpływ hormonu wzrostu na gospodarkę węglowodanową jest kwestią wysoce względną i złożoną. Bez informacji o stanie danej osoby, takich jak np. ilość tkanki tłuszczowej, wiek czy aktualna tolerancja glukozy, nie możemy jednoznacznie stwierdzić, jaki skutek wywrą podwyższone stężenia GH. Przykładowo: osoby otyłe i insulinooporne będą reagowały na ponadprogramowy GH zupełnie inaczej, niż osoby o prawidłowej masie ciała i ze stosunkowo wysokim wyjściowym stężeniem tego hormonu [19]. Ogromne znaczenie mają również czas stosowania oraz wielkość stosowanych dawek.

Wiemy, że po podaniu hGH dochodzi do nasilenia procesów glukoneogenezy, lipolizy i zwiększenia stężenia FFA (ang. Free Fatty Acids) w krwiobiegu [9][10]. Równolegle ma miejsce zmniejszenie wychwytu glukozy przez mięśnie szkieletowe oraz zwiększenie jej produkcji [19][20]. Powodowane przez GH zaburzenia w wychwycie glukozy są najprawdopodobniej wynikiem nadmiernie wysokiego stężenia FFA, ponieważ po podaniu leku antylipolitycznego (acipomoksu, który zmniejsza krwioobiegową ilość FFA) dochodziło do zniesienia insulinooporności wywoływanej przez GH [21]. Przypuszcza się, że wynikające z podania hormonu wzrostu nasilenie glukoneogenezy, również powodowane jest przez nadmiar FFA we krwi [22]. Z powyższych informacji wynika, że wystawienie na zwiększone stężenie hormonu wzrostu może powodować dość dziwny efekt w postaci zmniejszenia ilości tkanki tłuszczowej przy jednoczesnym pogorszeniu wrażliwości na insulinę.

Nie możemy jednak zapomnieć o tym, że podanie GH będzie wiązało się z wydzieleniem IGF-1. Jak łatwo się domyślić: insulinopodobny czynnik-1, podobnie jak insulina, może prowadzić do obniżenia stężenia glukozy we krwi [23]. Możnaby więc przypuszczać, że antagonistycznie działający IGF-1 będzie znosił negatywny wpływ hormonu wzrostu na tolerancję glukozy. Sprawa nie jest tak oczywista, na jaką w pierwszym odczuciu wygląda. W badaniu przeprowadzanym na dość dużej populacji zdrowych Duńczyków (n=3354) wykazano, że zarówno zbyt wysokie jak i zbyt niskie stężenia IGF-1 mogą prowadzić do osłabienia wrażliwości tkanek na działanie insuliny [24] (krzywa zależności ma kształt litery U).

Od greliny do hormonu wzrostu

Jak wcześniej wspomniano, grelina jest hormonem, który wydzielany jest głównie przez komórki okładzinowe żołądka. Posiada ona zdolność do stymulowania GHS-R (ang. Growth Hormone Secretagogue Receptor), co z kolei powoduje zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu oraz IGF-1 [6].

Możemy wyróżnić dwie podjednostki receptora grelinowego: GHS-R1a oraz GHS-R1b. Receptory GHS-R1a są zlokalizowane głównie w obrębie przysadki mózgowej i podwzgórza, jednakże stwierdza się ich obecność ośrodkach układu nerwowego, które zawiadują m.in. rytmem dobowym, samopoczuciem czy szeroko pojętymi funkcjami poznawczymi [25]. Należy nadmienić, że ekspresja R1a w tkankach OUN innych niż przysadka mózgowa oraz podwzgórze, może znacząco różnić się osobniczo [26]. Ośrodkowo receptory GHS-R1a lokalizują się w przewodzie pokarmowym (żołądek, jelita, trzustka), tarczycy, nerkach, sercu oraz naczyniach krwionośnych [26]. Tak duże rozpowszechnienie receptorów grelinowych sugeruje, że odpowiada ona nie tylko za kontrolę wydzielania hormonu wzrostu i regulację apetytu, ale za wiele innych procesów fizjologicznych. Szerzej o grelinie oraz o cechach różniących GH i grelinomimetyki w drugiej części artykułu.

O czym warto pamiętać:

  • Hormon wzrostu ma budowę peptydową i jest wydzielany przez przedni płat przysadki mózgowej.
  • Jego wydzielanie ma charakter pulsacyjny i odbywa się według określonego wzorca (istnieje różnica pomiędzy męskim a żeńskim wzorcem wydzielniczym).
  • Wydzielenie hormonu wzrostu skutkuje pobudzeniem wydzielania IGF-1 (głównie wątrobowego).
  • Aktywność osi GH/IGF-1 jest zależna od bardzo wielu czynników. Przykładami takowych czynników są m.in. wiek, płeć oraz ilość tkanki tłuszczowej.
  • Hormon wzrostu posiada silne właściwości lipolityczne, może poprawiać jakość snu, kondycję tkanki łącznej oraz korzystnie wpływać na procesy neurogenezy.
  • Działanie hipertroficzne hormonu wzrostu jest mediowane przez IGF-1.
  • Długotrwałe stosowanie hGH może powodować wykształcenie się insulinooporności.
  • Hormon wzrostu zwiększa beztłuszczową masę ciała. Jej zwiększenie jest najprawdopodobniej wypadkową działania lipolitycznego oraz zwiększenia retencji wody.
  • Do zwiększonego wydzielenia hormonu wzrostu może dochodzić poprzez pobudzenie receptorów grelinowych (poprzez samą grelinę lub związek grelinomimetyczny).
  • Takie wydzielenie GH może zapobiec występowaniu skutków ubocznych, które są charakterystyczne dla wysokich dawek hGH (np. przerost narządów wewnętrznych oraz ich nieodwracalne uszkodzenie), ponieważ dochodzi do uruchomienia mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego.

MK-677 i hGH – podstawowa różnica

Na samym wstępie artykułu należy ustalić ważną kwestię: MK-677 nie może być rozpatrywany w kontekście związku, którego jedynym działaniem jest proste i liniowe zwiększenie stężenia hormonu wzrostu oraz IGF-1. Ibutamoren jest związkiem grelinomimetycznym i w trakcie jego stosowania nie można oczekiwać efektów identycznych do tych, które są charakterystyczne dla iniekcyjnego hGH. Owszem, istnieje całkiem sporo podobieństw pomiędzy MK-677 i hGH, jednakże istnieje tyle samo – o ile nie więcej – różnic pomiędzy tymi środkami. Czynnikiem, który wpływa najmocniej na odmienność profilu działania tych środków, jest grelina.

O grelinie ogólnie

Grelina jest relatywnie krótkim hormonem peptydowym, wydzielanym w głównej mierze przez komórki okładzinowe żołądka (komórki X/A-podobne). Jest ona pierwszym ze zidentyfikowanych ligandów GHS-R (ang. Growth Hormone Secretagogue Receptor) pochodzenia endogennego [27]. Możemy wyróżnić dwie formy, w której grelina występuje w ustroju: acylowaną (AG) oraz nieacylowaną (UAG). Acylacja greliny przebiega przy udziale specyficznego enzymu – GOAT (ang. ghrelin-O-acyltransferase) [28]. Proces acylowania greliny jest niezbędny do jej oddziaływania z GHS-R, a w zasadzie z jego podjednostką 1a. Podjednostka GHS-R1b nie jest aktywowana ani przez grelinę, ani przez syntetyczne grelinomimetyki [29]. W normalnych warunkach acylowana forma greliny (AG) stanowi około 10% jej ogólnej puli, pozostała część hormonu występuje w formie nieacylowanej (UAG) [30]. Początkowo uznawano, że UAG jest nieaktywną formą greliny. Istnieje jednak szereg dowodów na to, że nieacylowana grelina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec AG [31].

Fizjologiczna rola greliny

Grelina jest hormonem o działaniu wielokierunkowym. Odpowiada ona m.in. za:

  • zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu oraz IGF-1 [27]
  • nasilenie łaknienia, wydzielania soku żołądkowego oraz opróżniania żołądka [27]
  • modulowanie funkcji układu sercowo-naczyniowego (poprawa kondycji śródbłonka naczyń, zwiększenie kurczliwości komórek mięśnia sercowego i ograniczenie ich apoptozy) [32]
  • stymulację proliferacji osteoblastów oraz formacji kości [33]
  • stymulowanie procesów neurogenezy [34] oraz poprawę funkcji poznawczych [35]
  • regulowanie rytmu dobowego [36]
  • potencjalnie działanie neuroprotekcyjne (w odniesieniu do chorób neurodegeneracyjnych) [37]

Grelina i hormony tropowe

Grelina oraz jej syntetyczne analogi wykazują silną i zależną od dawki zdolność do pobudzania sekrecji hormonu wzrostu [27][38][39]. Związki grelinomimetyczne oddziaływują w sposób synergistyczny z GHRH (ang. Growth Hormone Releasing Hormone). Analogi GHRH i mimetyki greliny prowadzą do pobudzenia wydzielania hormonu wzrostu na drodze odmiennych mechanizmów, co pozwala na pełne wykorzystanie potencjału wydzielniczego przysadki [40][41]. Grelinomimetyki mogą stymulować komórki laktotropowe i kortykotropowe, które odpowiadają za wydzielanie (odpowiednio) prolaktyny i hormonu adrenokortykotropowego. W badaniach [40][42] wykazano jednak, że wzrost stężenia PRL i ACTH jest niewielki. Grelina może wpływać również na wydzielanie hormonów gonadotropowych. Wykazano, że podanie acylowanej greliny zdrowym mężczyznom, prowadzi do obniżenia stężenia LH (hormon luteinizujący) oraz zaburzenia pulsacyjnej natury wydzielania tego hormonu. Grelina nie wpływała na wydzielanie FSH [43].

Wpływ na metabolizm glukozy

Powtórzę to, co napisałem w poprzedniej części artykułu. Metabolizm glukozy jest kwestią niezwykle złożoną i zależną od wielu czynników. Większość badań wskazuje jednak na to, że grelina zmniejsza wydzielanie insuliny przez co działa hiperglikemicznie [44][45][46][47]. Podanie greliny osobom zdrowym i młodym prowadziło do supresji indukowanego glukozą wydzielania insuliny i niekorzystnie wpływało na tolerancję glukozy [47]. Istnieje związek pomiędzy fizjologicznymi stężeniami greliny i insuliny – wysokie stężenie insuliny wiązało się z niskim stężeniem greliny i na odwrót [48][49]. Nie zagłębiając się szczegółowo w proopornościowy mechanizm działania greliny: aktualny stan wiedzy sugeruje, że ciągłe i długoterminowe wystawienie na działanie greliny może zaburzać metabolizm glukozy i wywoływać insulinooporność.

Wpływ na tkankę mięśniową

Grelina w sposób pośredni może doprowadzić do zwiększenia masy mięśniowej poprzez nasilenie apetytu oraz aktywację osi GH/IGF-1 [50]. Istnieją również dowody, które świadczą o bezpośrednim wpływie  greliny na hipertrofię mięśniową. Wykazano, że promuje ona różnicowanie się miocytów (włókien mięśniowych) oraz fuzję mioblastów (bezpośrednich prekursorów komórek mięśniowych [51]. Dodatkowo, grelina w korzystny sposób moduluje jeden z kluczowych szlaków dla hipertrofii mięśniowej (PI3K/AKT/mTOR) [52] oraz jest w stanie hamować proteolizę uszkodzonych mięśni [53].

Grelina i tkanka tłuszczowa

Z wcześniejszego artykułu wiemy, że hormon wzrostu jest silnym czynnikiem lipolitycznym. Uwzględniając jednak to, że MK-677 wykazuje działanie grelinomimetyczne, musimy zwrócić uwagę na bezpośredni wpływ greliny na tkankę tłuszczową. Grelina wzmaga procesy adipogenezy oraz lipogenezy przy jednoczesnym osłabieniu procesów lipolizy (niezależnie od działania oreksygennego) [54][55]. W kontekście MK-677 można więc przypuszczać, że ochronne wobec tkanki tłusczowej działanie greliny będzie w najlepszym wypadku równoważyć lipolityczny wpływ hormonu wzrostu.

MK-677 i hGH – różnice

  1. Droga podania. Ibutamoren może być przyjmowany doustnie (biodostępność >60%). hGH, będący niezabezpieczonym hormonem peptydowym, musi być podawany w formie iniekcji, ponieważ w przypadku podania doustnego zostaje rozłożony w układzie pokarmowym.
  2. hGH jest związkiem wrażliwym na temperaturę, wobec czego musi być przechowywany w lodówce (2-8°C). MK-677 nie wymaga „specjalnego” traktowania. Warunki wystarczające do przechowywania Ibutamorenu zapewni najzwyklejsza półka w szafce. Stosowanie MK-677 „w trasie” nie stwarza żadnych problemów.
  3. Precyzja i klarowność dawkowania. Niemożliwym jest dokładne określenie tego, ilu jednostkom hormonu wzrostu odpowiada dana ilość MK-677. Anegdotalnie 30mg Ibutamorenu porównuje się do 3-5 IU farmaceutycznej jakości hGH. Jest to porównanie na wyrost, ponieważ podczas stosowania Ibutamoremu oprócz pobudzenia osi GH/IGF-1 dochodzi do aktywacji obwodowych receptorów grelinowych.
  4. Rytm pulsacyjny. MK-677, jako grelinomimetyk, działa w sposób pośredni i nasila naturalny rytm pulsacyjny endogennego wydzielania hormonu wzrostu. U mężczyzn może dochodzić do zmiany wzorca wydzielania GH na wzorzec kobiecy (u mężczyzn wydzielanie GH ma postać ostrych skoków), co dodatkowo może sprzyjać zwiększeniu retencji wody. Aby zapewnić pulsacyjne wydzielanie hGH należy wykonywać iniekcje odpowiednio często i o odpowiednich porach dnia.
  5. MK-677 nie jest tak dobrym lipolitykiem jak hGH. Grelinomimetyczne działanie Ibutamorenu osłabia „palenie” tłuszczu (grelina działa ochronnie wobec tkanki tłuszczowej). W celu poprawy tego aspektu warto rozważyć dodanie do kuracji któregoś z analogów GHRH (ang. Growth Hormone Releasing Hormone). Agoniści receptora GHRH (np. CJC-1295) powodują wyrzut hormonu wzrostu na innej drodze niż grelinomimetyki i działają synergistycznie z mimetykami greliny.
  6. Uzyskiwanie wysokich stężeń GH/IGF-1. Stosowanie inekcyjnego hormonu wzrostu stwarza możliwość uzyskania bardzo wysokich stężeń GH i IGF-1. Uzyskanie stężeń znacząco suprafizjologicznych jest dużo trudniejsze podczas stosowania MK-677. W przypadku stosowania Ibutamorenu nadmierne wydzielanie hormonu wzrostu jest ograniczone przez fizjologię. Iniekcyjny hGH powoduje wzrost stężenia ustrojowego GH bez względu na grelinę czy GHRH, co dla niektórych użytkowników może być zjawiskiem pożądanym.
  7. GH i IGF-1. Podczas stosowania MK-677 może dochodzić do zjawiska desensetyzacji GHS-R, co przejawia się zmniejszeniem wydzielania GH podczas dłuższego stosowania, jednak to wystarcza aby ciągle utrzymywać wysoki IGF-1. Dobrym rozwiązaniem wydaje się stosowanie MK-677 w cyklach do 6 miesięcy i zrobienie krótkiej przerwy.
  8. rhGH jest środkiem nieporównywalnie droższym od MK-677. Ze względu na swoją cenę hormon wzrostu jest bardzo często podrabiany. Koszt jednego dnia kuracji „aptecznym” hGH, przy dawkowaniu 3 IU/dzień, może wynieść blisko 100 złotych (przyjęto cenę jednej ze znanych aptek sieciowych). Dla porównania: koszt jednego dnia kuracji dobrym jakościowo MK-677 wynosi około 8 złotych (przy dawkowaniu 30mg dziennie). Warto dodać, że aby osiągnąć pulsacyjny efekt egzogennym hGH, trzeba wykonywać kilka iniekcji dziennie domięśniowo.
  9. MK-677 często prowadzi do ogromnego nasilenia apetytu. Pomijając to, że istnieje błędne przekonanie o nasilaniu „palenia” tłuszczu przez MK-677 – utrzymywanie niskokalorycznej diety przy tak zaostrzonym łaknieniu może okazać się po prostu niemożliwe, a w najlepszym wypadku bardzo niekomfortowe.
  10. Hormony tropowe. Stosowanie MK-677 powoduje zauważalne, choć relatywnie niewielkie, zmiany w profilu wydzielania hormonów tropowych. Działanie to nie występuje w przypadku zastosowania iniekcyjnego hGH. Zwiększone wydzielanie hormonów przedniego płata przysadki wynika najprawdopodobniej z wzajemnego „podobieństwa” komórek somatotropowych, laktotropowych i kortykotropowych.
  11. Działanie anaboliczne wobec mięśni szkieletowych. W teorii: jeżeli uzyskalibyśmy identyczne stężenia GH i IGF-1, to MK-677 prawdopodobnie będzie wykazywał wyraźniejsze działanie anaboliczne (bezpośredni wpływ na receptory grelinowe w mięśniach).
  12. Insulinooporność. Mimo tego, że grelina może wywoływać oporność na insulinę, podczas stosowania MK-677 nie zaobserwowano poważnych zaburzeń w metabolizmie glukozy. Wynika to najprawdopodobniej z tego, że podczas stosowania Ibutamorenu stężenia GH są relatywnie niskie i są równoważone przez IGF-1.

Powtórzmy to jeszcze raz: stawianie znaku równości pomiędzy hGH i MK-677 jest zwykłym nadużyciem i wynika z braku zrozumienia pewnych kwestii. Ibutamoren jest w stanie zapewnić część korzyści wynikających z racjonalnego przyjmowania inekcyjnego hGH, przy czym jest środkiem bardziej praktycznym (forma przyjęcia, przechowywanie, cena) i prawdopodobnie bezpieczniejszym (autoregulacja stężenia GH, symulacja rytmu pulsacyjnego). Należy jednak mieć na uwadze to, że stosowany samodzielnie MK-677 choć nie zapewni efektów, których można doświadczyć podczas używania dużych dawek „gotowego” hormonu wzrostu, to dla większości użytkowników są one wystarczające.

Bibliografia:

  1. Kato, Y., Murakami, Y., Sohmiya, M., & Nishiki, M. (2002). Regulation of Human Growth Hormone Secretion and Its Disorders. Internal Medicine, 41(1), 7–13.
  2. Bidlingmaier, M., & Strasburger, C. J. (2009). Growth Hormone. W Handbook of Experimental Pharmacology (s. 187–200). Springer Berlin Heidelberg.
  3. Plotsky, P., & Vale, W. (1985). Patterns of growth hormone-releasing factor and somatostatin secretion into the hypophysial-portal circulation of the rat. Science, 230(4724), 461–463.
  4. Cakir, M., Dworakowska, D., & Grossman, A. (2010). Somatostatin receptor biology in neuroendocrine and pituitary tumours: part 1 – molecular pathways. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 14(11), 2570–2584.
  5. Cakir, M., Dworakowska, D., & Grossman, A. (2010). Somatostatin receptor biology in neuroendocrine and pituitary tumours: part 2 – clinical implications. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 14(11), 2585–2591.
  6. Strzałka M., Brzozowski T., Konturek S.J. (2010). Oś mózgowo-jelitowa w regulacji apetytu. Kosmos. Problemy Nauk Biologicznych. 59 (3–4): 291–296.
  7. Pradhan, G., Samson, S. L., & Sun, Y. (2013). Ghrelin. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 16(6), 619–624.
  8. Møller, N., & Jørgensen, J. O. L. (2009). Effects of Growth Hormone on Glucose, Lipid, and Protein Metabolism in Human Subjects. Endocrine Reviews, 30(2), 152–177.
  9. Sonksen, P. (2001). Insulin, growth hormone and sport. Journal of Endocrinology, 170(1), 13–25.
  10. Binnerts, A., Swart, G. R., Wilson, J. H. P., Hoogerbrugge, N., Pois, H. A. P., Birkenhager, J. C., & Lamberts, S. W. J. (1992). The effect of growth hormone administration in growth hormone deficient adults on bone, protein, carbohydrate and lipid homeostasis, as well as on body composition. Clinical Endocrinology, 37(1), 79–87.
  11. Mekala, K. C., & Tritos, N. A. (2009). Effects of Recombinant Human Growth Hormone Therapy in Obesity in Adults: A Metaanalysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 94(1), 130–137.
  12. Crist, D. M., Peake, G. T., Egan, P. A., & Waters, D. L. (1988). Body composition response to exogenous GH during training in highly conditioned adults. Journal of Applied Physiology, 65(2), 579–584.
  13. Barton-Davis, Shoturma, & Sweeney. (1999). Contribution of satellite cells to IGF-I induced hypertrophy of skeletal muscle. Acta Physiologica Scandinavica, 167(4), 301–305.
  14. Fink, J., Schoenfeld, B. J., & Nakazato, K. (2017). The role of hormones in muscle hypertrophy. The Physician and Sportsmedicine, 46(1), 129–134.
  15. Doessing, S., Heinemeier, K. M., Holm, L., Mackey, A. L., Schjerling, P., Rennie, M., Smith, K., Reitelseder, S., Kappelgaard, A.-M., Rasmussen, M. H., Flyvbjerg, A., & Kjaer, M. (2010). Growth hormone stimulates the collagen synthesis in human tendon and skeletal muscle without affecting myofibrillar protein synthesis. The Journal of Physiology, 588(2), 341–351.
  16. Kjaer, M., Jørgensen, N. R., Heinemeier, K., & Magnusson, S. P. (2015). Exercise and Regulation of Bone and Collagen Tissue Biology. W Progress in Molecular Biology and Translational Science (s. 259–291). Elsevier.
  17. Åberg, D. (2009). Role of the Growth Hormone/Insulin-Like Growth Factor 1 Axis in Neurogenesis. W Pediatric Neuroendocrinology (s. 63–76).
  18. Nyberg, F., & Hallberg, M. (2013). Growth hormone and cognitive function. Nature Reviews Endocrinology, 9(6), 357–365.
  19. Møller, N., & Jørgensen, J. O. L. (2009). Effects of Growth Hormone on Glucose, Lipid, and Protein Metabolism in Human Subjects. Endocrine Reviews, 30(2), 152–177
  20. Nielsen, S., Moller, N., Christiansen, J. S., & Jorgensen, J. O. L. (2001). Pharmacological Antilipolysis Restores Insulin Sensitivity During Growth Hormone Exposure. Diabetes, 50(10), 2301–2308.
  21. Mulligan, K., Khatami, H., Schwarz, J.-M., Sakkas, G. K., DePaoli, A. M., Tai, V. W., Wen, M. J., Lee, G. A., Grunfeld, C., & Schambelan, M. (2009). The Effects of Recombinant Human Leptin on Visceral Fat, Dyslipidemia, and Insulin Resistance in Patients with Human Immunodeficiency Virus-Associated Lipoatrophy and Hypoleptinemia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 94(4), 1137–1144.
  22. Laron, Z. (2001). Insulin-like growth factor 1 (IGF-1): a growth hormone. Molecular Pathology, 54(5), 311–316.
  23. Friedrich, N., Thuesen, B., Jorgensen, T., Juul, A., Spielhagen, C., Wallaschofksi, H., & Linneberg, A. (2012). The Association Between IGF-I and Insulin Resistance: A general population study in Danish adults. Diabetes Care, 35(4), 768–773.
  24. Delhanty, P. J. D., Sun, Y., Visser, J. A., van Kerkwijk, A., Huisman, M., van IJcken, W. F. J., Swagemakers, S., Smith, R. G., Themmen, A. P. N., & van der Lely, A.-J. (2010). Unacylated Ghrelin Rapidly Modulates Lipogenic and Insulin Signaling Pathway Gene Expression in Metabolically Active Tissues of GHSR Deleted Mice.
  25. Furness, J. B., Hunne, B., Matsuda, N., Yin, L., Russo, D., Kato, I., Fujimiya, M., Patterson, M., McLeod, J., Andrews, Z. B., & Bron, R. (2011). Investigation of the presence of ghrelin in the central nervous system of the rat and mouse. Neuroscience, 193, 1–9.
  26. Ibrahim Abdalla, M. M. (2015). Ghrelin – Physiological Functions and Regulation. European Endocrinology, 11(2), 90.
  27. Kojima, M., Hosoda, H., Date, Y., Nakazato, M., Matsuo, H., & Kangawa, K. (1999). Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature, 402(6762), 656–660. 
  28. Nass, R., Nikolayev, A., Liu, J., Pezzoli, S. S., Farhy, L. S., Patrie, J., Gaylinn, B. D., Heiman, M., & Thorner, M. O. (2015). The Level of Circulating Octanoate Does Not Predict GhrelinO-Acyl Transferase (GOAT)-Mediated Acylation of Ghrelin During Fasting. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 100(1), E110–E113.
  29. Smith, R. G., Jiang, H., & Sun, Y. (2005). Developments in ghrelin biology and potential clinical relevance. Trends in Endocrinology & Metabolism, 16(9), 436–442.
  30. Sangiao-Alvarellos, S., & Cordido, F. (2010). Effect of Ghrelin on Glucose-Insulin Homeostasis: Therapeutic Implications. International Journal of Peptides, 2010, 1–25. 
  31. Delhanty, P. J. D., Sun, Y., Visser, J. A., van Kerkwijk, A., Huisman, M., van IJcken, W. F. J., Swagemakers, S., Smith, R. G., Themmen, A. P. N., & van der Lely, A.-J. (2010). Unacylated Ghrelin Rapidly Modulates Lipogenic and Insulin Signaling Pathway Gene Expression in Metabolically Active Tissues of GHSR Deleted Mice. PLoS ONE, 5(7), e11749.
  32. Zhang, G., Yin, X., Qi, Y., Pendyala, L., Chen, J., Hou, D., & Tang, C. (2010). Ghrelin and Cardiovascular Diseases. Current Cardiology Reviews, 6(1), 62–70. 
  33. Fukushima, N., Hanada, R., Teranishi, H., Fukue, Y., Tachibana, T., Ishikawa, H., Takeda, S., Takeuchi, Y., Fukumoto, S., Kangawa, K., Nagata, K., & Kojima, M. (2004). Ghrelin Directly Regulates Bone Formation. Journal of Bone and Mineral Research, 20(5), 790–798.
  34. Li, E., Chung, H., Kim, Y., Kim, D. H., Ryu, J. H., Sato, T., … Park, S. (2013). Ghrelin directly stimulates adult hippocampal neurogenesis: implications for learning and memory. Endocrine Journal, 781–789.
  35. Diano, S., Farr, S. A., Benoit, S. C., McNay, E. C., da Silva, I., Horvath, B., … Horvath, T. L. (2006). Ghrelin controls hippocampal spine synapse density and memory performance. Nature Neuroscience, 9(3), 381–388.
  36. Szentirmai, É., Kapás, L., Sun, Y., Smith, R. G., & Krueger, J. M. (2007). Spontaneous sleep and homeostatic sleep regulation in ghrelin knockout mice. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 293(1), R510–R517.
  37. Moon, M., Kim, H. G., Hwang, L., Seo, J.-H., Kim, S., Hwang, S., Kim, S., Lee, D., Chung, H., Oh, M. S., Lee, K.-T., & Park, S. (2009). Neuroprotective Effect of Ghrelin in the 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine Mouse Model of Parkinson’s Disease by Blocking Microglial Activation. Neurotoxicity Research, 15(4), 332–347.
  38. van der Lely, A. J., Tschöp, M., Heiman, M. L., & Ghigo, E. (2004). Biological, Physiological, Pathophysiological, and Pharmacological Aspects of Ghrelin. Endocrine Reviews, 25(3), 426–457. 
  39. Arvat, E., Maccario, M., Di Vito, L., Broglio, F., Benso, A., Gottero, C., Papotti, M., Muccioli, G., Dieguez, C., Casanueva, F. F., Deghenghi, R., Camanni, F., & Ghigo, E. (2001). Endocrine Activities of Ghrelin, a Natural Growth Hormone Secretagogue (GHS), in Humans: Comparison and Interactions with Hexarelin, a Nonnatural Peptidyl GHS, and GH-Releasing Hormone1. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 86(3), 1169–1174. 
  40. Hataya, Y., Akamizu, T., Takaya, K., Kanamoto, N., Ariyasu, H., Saijo, M., Moriyama, K., Shimatsu, A., Kojima, M., Kangawa, K., & Nakao, K. (2001). A Low Dose of Ghrelin Stimulates Growth Hormone (GH) Release Synergistically with GH-Releasing Hormone in Humans. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 86(9), 4552–4552.
  41. Broglio, F., Benso, A., Castiglioni, C., Gottero, C., Prodam, F., Destefanis, S., … Ghigo, E. (2003). The Endocrine Response to Ghrelin as a Function of Gender in Humans in Young and Elderly Subjects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(4), 1537–1542.
  42. Lanfranco, F., Bonelli, L., Baldi, M., Me, E., Broglio, F., & Ghigo, E. (2008). Acylated Ghrelin Inhibits Spontaneous Luteinizing Hormone Pulsatility and Responsiveness to Naloxone But Not That to Gonadotropin-Releasing Hormone in Young Men: Evidence for a Central Inhibitory Action of Ghrelin on the Gonadal Axis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 93(9), 3633–3639.
  43. Reimer, M. K., Pacini, G., & Ahrén, B. (2003). Dose-Dependent Inhibition by Ghrelin of Insulin Secretion in the Mouse. Endocrinology, 144(3), 916–921.
  44. Salehi, A. (2004). Effects of ghrelin on insulin and glucagon secretion: a study of isolated pancreatic islets and intact mice. Regulatory Peptides, 118(3), 143–150.
  45. Qader, S. S., Lundquist, I., Ekelund, M., Håkanson, R., & Salehi, A. (2005). Ghrelin activates neuronal constitutive nitric oxide synthase in pancreatic islet cells while inhibiting insulin release and stimulating glucagon release. Regulatory Peptides, 128(1), 51–56.
  46. Dezaki, K., Hosoda, H., Kakei, M., Hashiguchi, S., Watanabe, M., Kangawa, K., & Yada, T. (2004). Endogenous Ghrelin in Pancreatic Islets Restricts Insulin Release by Attenuating Ca2+ Signaling in  -Cells: Implication in the Glycemic Control in Rodents. Diabetes, 53(12), 3142–3151.
  47. Tong, J., Prigeon, R. L., Davis, H. W., Bidlingmaier, M., Kahn, S. E., Cummings, D. E., Tschop, M. H., & D’Alessio, D. (2010). Ghrelin Suppresses Glucose-Stimulated Insulin Secretion and Deteriorates Glucose Tolerance in Healthy Humans. Diabetes, 59(9), 2145–2151.
  48. Cummings, D. E., Purnell, J. Q., Frayo, R. S., Schmidova, K., Wisse, B. E., & Weigle, D. S. (2001). A Preprandial Rise in Plasma Ghrelin Levels Suggests a Role in Meal Initiation in Humans. Diabetes, 50(8), 1714–1719.
  49. Flanagan, D. E., Evans, M. L., Monsod, T. P., Rife, F., Heptulla, R. A., Tamborlane, W. V., & Sherwin, R. S. (2003). The influence of insulin on circulating ghrelin. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 284(2), E313–E316.
  50. Sugiyama, M., Yamaki, A., Furuya, M., Inomata, N., Minamitake, Y., Ohsuye, K., & Kangawa, K. (2012). Ghrelin improves body weight loss and skeletal muscle catabolism associated with angiotensin II-induced cachexia in mice. Regulatory Peptides, 178(1–3), 21–28.
  51. Filigheddu, N., Gnocchi, V. F., Coscia, M., Cappelli, M., Porporato, P. E., Taulli, R., Traini, S., Baldanzi, G., Chianale, F., Cutrupi, S., Arnoletti, E., Ghè, C., Fubini, A., Surico, N., Sinigaglia, F., Ponzetto, C., Muccioli, G., Crepaldi, T., & Graziani, A. (2007). Ghrelin and Des-Acyl Ghrelin Promote Differentiation and Fusion of C2C12 Skeletal Muscle Cells. Molecular Biology of the Cell, 18(3), 986–994.
  52. Porporato, P. E., Filigheddu, N., Reano, S., Ferrara, M., Angelino, E., Gnocchi, V. F., … Graziani, A. (2013). Acylated and unacylated ghrelin impair skeletal muscle atrophy in mice. Journal of Clinical Investigation.
  53. Balasubramaniam, A., Wood, S., Joshi, R., Su, C., Friend, L. A., Sheriff, S., & James, J. H. (2006). Ghrelin stimulates food intake and growth hormone release in rats with thermal injury: Synthesis of ghrelin. Peptides, 27(7), 1624–1631.
  54. Andrews, Z. B., Erion, D. M., Beiler, R., Choi, C. S., Shulman, G. I., & Horvath, T. L. (2010). Uncoupling Protein-2 Decreases the Lipogenic Actions of Ghrelin. Endocrinology, 151(5), 2078–2086.
  55. Perez‐Tilve, D., Heppner, K., Kirchner, H., Lockie, S. H., Woods, S. C., Smiley, D. L., … Pfluger, P. (2011). Ghrelin‐induced adiposity is independent of orexigenic effects. The FASEB Journal, 25(8), 2814–2822.