MK677 vs. hGH – różnice o których się nie mówi. Cz.2: Porównanie.

MK-677 i hGH – podstawowa różnica

Na samym wstępie artykułu należy ustalić ważną kwestię: MK-677 nie może być rozpatrywany w kontekście związku, którego jedynym działaniem jest proste i liniowe zwiększenie stężenia hormonu wzrostu oraz IGF-1. Ibutamoren jest związkiem grelinomimetycznym i w trakcie jego stosowania nie można oczekiwać efektów identycznych do tych, które są charakterystyczne dla iniekcyjnego hGH. Owszem, istnieje całkiem sporo podobieństw pomiędzy MK-677 i hGH, jednakże istnieje tyle samo – o ile nie więcej – różnic pomiędzy tymi środkami. Czynnikiem, który wpływa najmocniej na odmienność profilu działania tych środków, jest grelina.

W ramach krótkiego przypomnienia informacji z poprzedniej części artykułu: grelina jest hormonem, który pełni w naszym organizmie szereg różnorakich funkcji. Z uwagi na tak szeroki zakres działania greliny MK-677 musi być rozpatrywany jako związek, na którego wypadkową działania składać będą się aż trzy hormony: GH, IGF-1 oraz wspomniana grelina.

Część 1.: MK677 vs. hGH – różnice o których się nie mówi. Cz.1: Fizjologia

O grelinie ogólnie

Grelina jest relatywnie krótkim hormonem peptydowym, wydzielanym w głównej mierze przez komórki okładzinowe żołądka (komórki X/A-podobne)[1]. Jest ona pierwszym ze zidentyfikowanych ligandów GHS-R (ang. Growth Hormone Secretagogue Receptor) pochodzenia endogennego [1]. Możemy wyróżnić dwie formy, w której grelina występuje w ustroju: acylowaną (AG) oraz nieacylowaną (UAG). Acylacja greliny przebiega przy udziale specyficznego enzymu – GOAT (ang. ghrelin-O-acyltransferase) [2]. Proces acylowania greliny jest niezbędny do jej oddziaływania z GHS-R, a w zasadzie z jego podjednostką 1a. Podjednostka GHS-R1b nie jest aktywowana ani przez grelinę, ani przez syntetyczne grelinomimetyki [3]. W normalnych warunkach acylowana forma greliny (AG) stanowi około 10% jej ogólnej puli, pozostała część hormonu występuje w formie nieacylowanej (UAG) [4]. Początkowo uznawano, że UAG jest nieaktywną formą greliny. Istnieje jednak szereg dowodów na to, że nieacylowana grelina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec AG [5].

Fizjologiczna rola greliny

Grelina jest hormonem o działaniu wielokierunkowym. Odpowiada ona m.in. za:

  • zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu oraz IGF-1 [1]
  • nasilenie łaknienia, wydzielania soku żołądkowego oraz opróżniania żołądka [1]
  • modulowanie funkcji układu sercowo-naczyniowego (poprawa kondycji śródbłonka naczyń, zwiększenie kurczliwości komórek mięśnia sercowego i ograniczenie ich apoptozy) [6]
  • stymulację proliferacji osteoblastów oraz formacji kości [7]
  • stymulowanie procesów neurogenezy [8] oraz poprawę funkcji poznawczych [9]
  • regulowanie rytmu dobowego [10]
  • potencjalnie działanie neuroprotekcyjne (w odniesieniu do chorób neurodegeneracyjnych) [11]

Grelina i hormony tropowe

Grelina oraz jej syntetyczne analogi wykazują silną i zależną od dawki zdolność do pobudzania sekrecji hormonu wzrostu [1][12][13]. Związki grelinomimetyczne oddziaływują w sposób synergistyczny z GHRH (ang. Growth Hormone Releasing Hormone). Analogi GHRH i mimetyki greliny prowadzą do pobudzenia wydzielania hormonu wzrostu na drodze odmiennych mechanizmów, co pozwala na pełne wykorzystanie potencjału wydzielniczego przysadki [13][14]. Grelinomimetyki mogą stymulować komórki laktotropowe i kortykotropowe, które odpowiadają za wydzielanie (odpowiednio) prolaktyny i hormonu adrenokortykotropowego. W badaniach [13][15] wykazano jednak, że wzrost stężenia PRL i ACTH jest niewielki. Grelina może wpływać również na wydzielanie hormonów gonadotropowych. Wykazano, że podanie acylowanej greliny zdrowym mężczyznom, prowadzi do obniżenia stężenia LH (hormon luteinizujący) oraz zaburzenia pulsacyjnej natury wydzielania tego hormonu [16]. Grelina nie wpływała na wydzielanie FSH [16].

Wpływ na metabolizm glukozy

Powtórzę to, co napisałem w poprzedniej części artykułu. Metabolizm glukozy jest kwestią niezwykle złożoną i zależną od wielu czynników. Większość badań wskazuje jednak na to, że grelina zmniejsza wydzielanie insuliny przez co działa hiperglikemicznie [17][18][19][20]. Podanie greliny osobom zdrowym i młodym prowadziło do supresji indukowanego glukozą wydzielania insuliny i niekorzystnie wpływało na tolerancję glukozy [21]. Istnieje związek pomiędzy fizjologicznymi stężeniami greliny i insuliny – wysokie stężenie insuliny wiązało się z niskim stężeniem greliny i na odwrót [22][23]. Nie zagłębiając się szczegółowo w proopornościowy mechanizm działania greliny: aktualny stan wiedzy sugeruje, że ciągłe i długoterminowe wystawienie na działanie greliny może zaburzać metabolizm glukozy i wywoływać insulinooporność.

Wpływ na tkankę mięśniową

Grelina w sposób pośredni może doprowadzić do zwiększenia masy mięśniowej poprzez nasilenie apetytu oraz aktywację osi GH/IGF-1 [24]. Istnieją również dowody, które świadczą o bezpośrednim wpływie  greliny na hipertrofię mięśniową. Wykazano, że promuje ona różnicowanie się miocytów (włókien mięśniowych) oraz fuzję mioblastów (bezpośrednich prekursorów komórek mięśniowych [25]. Dodatkowo, grelina w korzystny sposób moduluje jeden z kluczowych szlaków dla hipertrofii mięśniowej (PI3K/AKT/mTOR) [26] oraz jest w stanie hamować proteolizę uszkodzonych mięśni [27].

Grelina i tkanka tłuszczowa

Z wcześniejszego artykułu wiemy, że hormon wzrostu jest silnym czynnikiem lipolitycznym. Uwzględniając jednak to, że MK-677 wykazuje działanie grelinomimetyczne, musimy zwrócić uwagę na bezpośredni wpływ greliny na tkankę tłuszczową. Grelina wzmaga procesy adipogenezy oraz lipogenezy przy jednoczesnym osłabieniu procesów lipolizy (niezależnie od działania oreksygennego) [28][29]. W kontekście MK-677 można więc przypuszczać, że ochronne wobec tkanki tłusczowej działanie greliny będzie w najlepszym wypadku równoważyć lipolityczny wpływ hormonu wzrostu.

MK-677 i hGH – różnice

  1. Droga podania. Ibutamoren może być przyjmowany doustnie (biodostępność >60%). hGH, będący niezabezpieczonym hormonem peptydowym, musi być podawany w formie iniekcji, ponieważ w przypadku podania doustnego zostaje rozłożony w układzie pokarmowym.
  2. hGH jest związkiem wrażliwym na temperaturę, wobec czego musi być przechowywany w lodówce (2-8°C). MK-677 nie wymaga „specjalnego” traktowania. Warunki wystarczające do przechowywania Ibutamorenu zapewni najzwyklejsza półka w szafce. Stosowanie MK-677 „w trasie” nie stwarza żadnych problemów.
  3. Precyzja i klarowność dawkowania. Niemożliwym jest dokładne określenie tego, ilu jednostkom hormonu wzrostu odpowiada dana ilość MK-677. Anegdotalnie 30mg Ibutamorenu porównuje się do 3-5 IU farmaceutycznej jakości hGH. Jest to porównanie na wyrost, ponieważ podczas stosowania Ibutamoremu oprócz pobudzenia osi GH/IGF-1 dochodzi do aktywacji obwodowych receptorów grelinowych.
  4. Rytm pulsacyjny. MK-677, jako grelinomimetyk, działa w sposób pośredni i nasila naturalny rytm pulsacyjny endogennego wydzielania hormonu wzrostu. U mężczyzn może dochodzić do zmiany wzorca wydzielania GH na wzorzec kobiecy (u mężczyzn wydzielanie GH ma postać ostrych skoków), co dodatkowo może sprzyjać zwiększeniu retencji wody. Aby zapewnić pulsacyjne wydzielanie hGH należy wykonywać iniekcje odpowiednio często i o odpowiednich porach dnia.
  5. MK-677 nie jest tak dobrym lipolitykiem jak hGH. Grelinomimetyczne działanie Ibutamorenu osłabia „palenie” tłuszczu (grelina działa ochronnie wobec tkanki tłuszczowej). W celu poprawy tego aspektu warto rozważyć dodanie do kuracji któregoś z analogów GHRH (ang. Growth Hormone Releasing Hormone). Agoniści receptora GHRH (np. CJC-1295) powodują wyrzut hormonu wzrostu na innej drodze niż grelinomimetyki i działają synergistycznie z mimetykami greliny.
  6. Uzyskiwanie wysokich stężeń GH/IGF-1. Stosowanie inekcyjnego hormonu wzrostu stwarza możliwość uzyskania bardzo wysokich stężeń GH i IGF-1. Uzyskanie stężeń znacząco suprafizjologicznych jest dużo trudniejsze podczas stosowania MK-677. W przypadku stosowania Ibutamorenu nadmierne wydzielanie hormonu wzrostu jest ograniczone przez fizjologię. Iniekcyjny hGH powoduje wzrost stężenia ustrojowego GH bez względu na grelinę czy GHRH, co dla niektórych użytkowników może być zjawiskiem pożądanym.
  7. GH i IGF-1. Podczas stosowania MK-677 może dochodzić do zjawiska desensetyzacji GHS-R, co przejawia się zmniejszeniem wydzielania GH podczas dłuższego stosowania, jednak to wystarcza aby ciągle utrzymywać wysoki IGF-1. Dobrym rozwiązaniem wydaje się stosowanie MK-677 w cyklach do 6 miesięcy i zrobienie krótkiej przerwy.
  8. rhGH jest środkiem nieporównywalnie droższym od MK-677. Ze względu na swoją cenę hormon wzrostu jest bardzo często podrabiany. Koszt jednego dnia kuracji „aptecznym” hGH, przy dawkowaniu 3 IU/dzień, może wynieść blisko 100 złotych (przyjęto cenę jednej ze znanych aptek sieciowych). Dla porównania: koszt jednego dnia kuracji dobrym jakościowo MK-677 wynosi około 8 złotych (przy dawkowaniu 30mg dziennie). Warto dodać, że aby osiągnąć pulsacyjny efekt egzogennym hGH, trzeba wykonywać kilka iniekcji dziennie domięśniowo.
  9. MK-677 często prowadzi do ogromnego nasilenia apetytu. Pomijając to, że istnieje błędne przekonanie o nasilaniu „palenia” tłuszczu przez MK-677 – utrzymywanie niskokalorycznej diety przy tak zaostrzonym łaknieniu może okazać się po prostu niemożliwe, a w najlepszym wypadku bardzo niekomfortowe.
  10. Hormony tropowe. Stosowanie MK-677 powoduje zauważalne, choć relatywnie niewielkie, zmiany w profilu wydzielania hormonów tropowych. Działanie to nie występuje w przypadku zastosowania iniekcyjnego hGH. Zwiększone wydzielanie hormonów przedniego płata przysadki wynika najprawdopodobniej z wzajemnego „podobieństwa” komórek somatotropowych, laktotropowych i kortykotropowych.
  11. Działanie anaboliczne wobec mięśni szkieletowych. W teorii: jeżeli uzyskalibyśmy identyczne stężenia GH i IGF-1, to MK-677 prawdopodobnie będzie wykazywał wyraźniejsze działanie anaboliczne (bezpośredni wpływ na receptory grelinowe w mięśniach).
  12. Insulinooporność. Mimo tego, że grelina może wywoływać oporność na insulinę, podczas stosowania MK-677 nie zaobserwowano poważnych zaburzeń w metabolizmie glukozy. Wynika to najprawdopodobniej z tego, że podczas stosowania Ibutamorenu stężenia GH są relatywnie niskie i są równoważone przez IGF-1.

Powtórzmy to jeszcze raz: stawianie znaku równości pomiędzy hGH i MK-677 jest zwykłym nadużyciem i wynika z braku zrozumienia pewnych kwestii. Ibutamoren jest w stanie zapewnić część korzyści wynikających z racjonalnego przyjmowania inekcyjnego hGH, przy czym jest środkiem bardziej praktycznym (forma przyjęcia, przechowywanie, cena) i prawdopodobnie bezpieczniejszym (autoregulacja stężenia GH, symulacja rytmu pulsacyjnego). Należy jednak mieć na uwadze to, że stosowany samodzielnie MK-677 choć nie zapewni efektów, których można doświadczyć podczas używania dużych dawek „gotowego” hormonu wzrostu, to dla większości użytkowników są one wystarczające.

Bibliografia:

  1. Kojima, M., Hosoda, H., Date, Y., Nakazato, M., Matsuo, H., & Kangawa, K. (1999). Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature, 402(6762), 656–660. 
  2. Nass, R., Nikolayev, A., Liu, J., Pezzoli, S. S., Farhy, L. S., Patrie, J., Gaylinn, B. D., Heiman, M., & Thorner, M. O. (2015). The Level of Circulating Octanoate Does Not Predict GhrelinO-Acyl Transferase (GOAT)-Mediated Acylation of Ghrelin During Fasting. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 100(1), E110–E113.
  3. Smith, R. G., Jiang, H., & Sun, Y. (2005). Developments in ghrelin biology and potential clinical relevance. Trends in Endocrinology & Metabolism, 16(9), 436–442.
  4. Sangiao-Alvarellos, S., & Cordido, F. (2010). Effect of Ghrelin on Glucose-Insulin Homeostasis: Therapeutic Implications. International Journal of Peptides, 2010, 1–25. 
  5. Delhanty, P. J. D., Sun, Y., Visser, J. A., van Kerkwijk, A., Huisman, M., van IJcken, W. F. J., Swagemakers, S., Smith, R. G., Themmen, A. P. N., & van der Lely, A.-J. (2010). Unacylated Ghrelin Rapidly Modulates Lipogenic and Insulin Signaling Pathway Gene Expression in Metabolically Active Tissues of GHSR Deleted Mice. PLoS ONE, 5(7), e11749.
  6. Zhang, G., Yin, X., Qi, Y., Pendyala, L., Chen, J., Hou, D., & Tang, C. (2010). Ghrelin and Cardiovascular Diseases. Current Cardiology Reviews, 6(1), 62–70. 
  7. Fukushima, N., Hanada, R., Teranishi, H., Fukue, Y., Tachibana, T., Ishikawa, H., Takeda, S., Takeuchi, Y., Fukumoto, S., Kangawa, K., Nagata, K., & Kojima, M. (2004). Ghrelin Directly Regulates Bone Formation. Journal of Bone and Mineral Research, 20(5), 790–798.
  8. Li, E., Chung, H., Kim, Y., Kim, D. H., Ryu, J. H., Sato, T., … Park, S. (2013). Ghrelin directly stimulates adult hippocampal neurogenesis: implications for learning and memory. Endocrine Journal, 781–789.
  9. Diano, S., Farr, S. A., Benoit, S. C., McNay, E. C., da Silva, I., Horvath, B., … Horvath, T. L. (2006). Ghrelin controls hippocampal spine synapse density and memory performance. Nature Neuroscience, 9(3), 381–388.
  10. Szentirmai, É., Kapás, L., Sun, Y., Smith, R. G., & Krueger, J. M. (2007). Spontaneous sleep and homeostatic sleep regulation in ghrelin knockout mice. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 293(1), R510–R517.
  11. Moon, M., Kim, H. G., Hwang, L., Seo, J.-H., Kim, S., Hwang, S., Kim, S., Lee, D., Chung, H., Oh, M. S., Lee, K.-T., & Park, S. (2009). Neuroprotective Effect of Ghrelin in the 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine Mouse Model of Parkinson’s Disease by Blocking Microglial Activation. Neurotoxicity Research, 15(4), 332–347.
  12. van der Lely, A. J., Tschöp, M., Heiman, M. L., & Ghigo, E. (2004). Biological, Physiological, Pathophysiological, and Pharmacological Aspects of Ghrelin. Endocrine Reviews, 25(3), 426–457. 
  13. Arvat, E., Maccario, M., Di Vito, L., Broglio, F., Benso, A., Gottero, C., Papotti, M., Muccioli, G., Dieguez, C., Casanueva, F. F., Deghenghi, R., Camanni, F., & Ghigo, E. (2001). Endocrine Activities of Ghrelin, a Natural Growth Hormone Secretagogue (GHS), in Humans: Comparison and Interactions with Hexarelin, a Nonnatural Peptidyl GHS, and GH-Releasing Hormone1. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 86(3), 1169–1174. 
  14. Hataya, Y., Akamizu, T., Takaya, K., Kanamoto, N., Ariyasu, H., Saijo, M., Moriyama, K., Shimatsu, A., Kojima, M., Kangawa, K., & Nakao, K. (2001). A Low Dose of Ghrelin Stimulates Growth Hormone (GH) Release Synergistically with GH-Releasing Hormone in Humans. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 86(9), 4552–4552.
  15. Broglio, F., Benso, A., Castiglioni, C., Gottero, C., Prodam, F., Destefanis, S., … Ghigo, E. (2003). The Endocrine Response to Ghrelin as a Function of Gender in Humans in Young and Elderly Subjects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(4), 1537–1542.
  16. Lanfranco, F., Bonelli, L., Baldi, M., Me, E., Broglio, F., & Ghigo, E. (2008). Acylated Ghrelin Inhibits Spontaneous Luteinizing Hormone Pulsatility and Responsiveness to Naloxone But Not That to Gonadotropin-Releasing Hormone in Young Men: Evidence for a Central Inhibitory Action of Ghrelin on the Gonadal Axis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 93(9), 3633–3639.
  17. Reimer, M. K., Pacini, G., & Ahrén, B. (2003). Dose-Dependent Inhibition by Ghrelin of Insulin Secretion in the Mouse. Endocrinology, 144(3), 916–921.
  18. Salehi, A. (2004). Effects of ghrelin on insulin and glucagon secretion: a study of isolated pancreatic islets and intact mice. Regulatory Peptides, 118(3), 143–150.
  19. Qader, S. S., Lundquist, I., Ekelund, M., Håkanson, R., & Salehi, A. (2005). Ghrelin activates neuronal constitutive nitric oxide synthase in pancreatic islet cells while inhibiting insulin release and stimulating glucagon release. Regulatory Peptides, 128(1), 51–56.
  20. Dezaki, K., Hosoda, H., Kakei, M., Hashiguchi, S., Watanabe, M., Kangawa, K., & Yada, T. (2004). Endogenous Ghrelin in Pancreatic Islets Restricts Insulin Release by Attenuating Ca2+ Signaling in  -Cells: Implication in the Glycemic Control in Rodents. Diabetes, 53(12), 3142–3151.
  21. Tong, J., Prigeon, R. L., Davis, H. W., Bidlingmaier, M., Kahn, S. E., Cummings, D. E., Tschop, M. H., & D’Alessio, D. (2010). Ghrelin Suppresses Glucose-Stimulated Insulin Secretion and Deteriorates Glucose Tolerance in Healthy Humans. Diabetes, 59(9), 2145–2151.
  22. Cummings, D. E., Purnell, J. Q., Frayo, R. S., Schmidova, K., Wisse, B. E., & Weigle, D. S. (2001). A Preprandial Rise in Plasma Ghrelin Levels Suggests a Role in Meal Initiation in Humans. Diabetes, 50(8), 1714–1719.
  23. Flanagan, D. E., Evans, M. L., Monsod, T. P., Rife, F., Heptulla, R. A., Tamborlane, W. V., & Sherwin, R. S. (2003). The influence of insulin on circulating ghrelin. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 284(2), E313–E316.
  24. Sugiyama, M., Yamaki, A., Furuya, M., Inomata, N., Minamitake, Y., Ohsuye, K., & Kangawa, K. (2012). Ghrelin improves body weight loss and skeletal muscle catabolism associated with angiotensin II-induced cachexia in mice. Regulatory Peptides, 178(1–3), 21–28.
  25. Filigheddu, N., Gnocchi, V. F., Coscia, M., Cappelli, M., Porporato, P. E., Taulli, R., Traini, S., Baldanzi, G., Chianale, F., Cutrupi, S., Arnoletti, E., Ghè, C., Fubini, A., Surico, N., Sinigaglia, F., Ponzetto, C., Muccioli, G., Crepaldi, T., & Graziani, A. (2007). Ghrelin and Des-Acyl Ghrelin Promote Differentiation and Fusion of C2C12 Skeletal Muscle Cells. Molecular Biology of the Cell, 18(3), 986–994.
  26. Porporato, P. E., Filigheddu, N., Reano, S., Ferrara, M., Angelino, E., Gnocchi, V. F., … Graziani, A. (2013). Acylated and unacylated ghrelin impair skeletal muscle atrophy in mice. Journal of Clinical Investigation.
  27. Balasubramaniam, A., Wood, S., Joshi, R., Su, C., Friend, L. A., Sheriff, S., & James, J. H. (2006). Ghrelin stimulates food intake and growth hormone release in rats with thermal injury: Synthesis of ghrelin. Peptides, 27(7), 1624–1631.
  28. Andrews, Z. B., Erion, D. M., Beiler, R., Choi, C. S., Shulman, G. I., & Horvath, T. L. (2010). Uncoupling Protein-2 Decreases the Lipogenic Actions of Ghrelin. Endocrinology, 151(5), 2078–2086.
  29. Perez‐Tilve, D., Heppner, K., Kirchner, H., Lockie, S. H., Woods, S. C., Smiley, D. L., … Pfluger, P. (2011). Ghrelin‐induced adiposity is independent of orexigenic effects. The FASEB Journal, 25(8), 2814–2822.