Receptor androgenowy i wrażliwość androgenowa, czyli dlaczego wielu bierze a nie wygląda

Środki anaboliczne działają i nikt nie ma co do tego żadnych wątpliwości. Jednak każdy kto kiedykolwiek stosował “mocniejszą” suplementację, lub ma takie osoby wśród znajomych na pewno zauważył iż jedne osiągają fantastyczne efekty na małych dawkach, podczas gdy u innych, pomimo znacznie większych dawek i mocniejszych środków, efekty są co najmniej mierne. Żeby zrozumieć, skąd wynikają różnice, należy cofnąć się do podstaw i odpowiedzieć sobie na pytanie w jaki sposób androgeny oraz środki anaboliczne oddziałują na nasz organizm.

Czym są receptory androgenowe

Receptory androgenowe (AR) należą do rodziny receptorów jądrowych aktywowanych przez hormony steroidowe, w tym przypadku androgeny (testosteron, DHT, DHEA). AR występują licznie w wielu rodzajach tkanek, dzięki czemu androgeny mają szerokie działanie biologiczne szczególnie w obrębie tkanek: kostnej, mięśniowej, tłuszczowej i prostacie, a także w obrębie układu sercowo-naczyniowego, odpornościowego, nerwowego, krwiotwórczego oraz rozrodczego. Aktywność AR może być również związana z występowaniem trądziku, łysieniem, a także rozwojem niektórych nowotworów (np. prostaty, pęcherza, wątroby, nerek oraz płuc).

Budowa receptora

Receptor androgenowy zbudowany jest z ok. 918 aminokwasów i podobnie jak pozostałe receptory steroidowe: progesteronowy (PR), estrogenowy (ER), glukokortykoidowy (GR), mineralokortykoidowy (MR), składa się z 3 głównych domen funkcyjnych: N-terminalnej domeny regulującej transkrypcję (N-terminal domain – NTD), domeny wiążącej DNA (DNA binding domain – DBD) oraz domeny wiążącej hormon (Ligand Binding Domain – LBD).

Budowa poszczególnych domen zależna jest od rodzaju receptora. Domena wiążąca DNA zachowuje 59–82% podobieństwa pomiędzy poszczególnymi receptorami  hormonów steroidowych, podczas gdy domena N-terminalna < 25%. Podobieństwo struktury domeny wiążącej hormon wynosi 22-55%. Największe podobieństwo, ok 50% zachodzi pomiędzy AR a receptorami GR, MR i PR, przy czym podobieństwo do receptora progesteronowego, w przypadku pewnych mutacji może sięgać aż 88%. Co to oznacza? Otóż istnieje spora szansa na to, iż receptor progesteronowy może zostać przypadkowo aktywowany przez androgeny co prowadzić może do rozwoju tzw. ginekomastii progesteronowej.

Domena wiążąca DNA składa się z dwóch palców cynkowych odpowiedzialnych za rozpoznawanie specyficznych sekwencji DNA. Wypustki bezpośrednie wiązanie AR z regionami promotora i enhancera DNA genów regulowanych za pośrednictwem AR, umożliwiając tym samym stymulację lub represję transkrypcji tych genów przez dwie pozostałe domeny.

Mechanizm działania

W przypadku akcji zależnych od wiązania z DNA hormon steroidowy przenika przez błonę komórkową do cytoplazmy, gdzie zostaje rozpoznany i związany przez swoisty receptor. Powstały kompleks hormon-receptor przemieszcza się następnie do jądra komórkowego, w którym dochodzi do rozpoznania przez DBD specyficznego odcinka DNA, co powoduje aktywację lub hamowanie transkrypcji genów (aktywacja czynnika transkrypcyjnego). Efektem tego jest powstanie mRNA, który w za pośrednictwem rybosomu bierze udział w procesie translacji, czego skutkiem jest powstanie białka.

Genetyka, czyli dlaczego jeden rośnie bardziej a inny mniej

Skoro już podstawy mamy za sobą, zajmijmy się konkretami i odpowiedzmy sobie na pytanie, dlaczego jedni rosną na samym testosteronie, podczas gdy inni aplikują pół apteki i wyglądają gorzej? Oczywiście poprawną odpowiedzią jest “genetyka”, jednak co tak właściwie się za tym kryje?

Zacznijmy więc od początku, czyli od genu AR. Gen receptora androgenowego zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu X, co sprawia, iż mężczyźni są hemizygotami, podczas gdy inaktywacja chromosomu X u kobiet skutkuje tylko jedną aktywną kopią genu. Gen AR pozbawiony jest sekwencji TATA, a transkrypcja indukowana jest przez białko specyficzności 1 (Sp1). Ekspresja genu ulega autoregulacji na skutek działania androgenów i może ulegać zarówno zwiększeniu, jak i zmniejszeniu w zależności od typu komórek.

W zależności od polimorfizmu genu możemy różnić się pod względem ilości, a także sposobu, w jaki rozmieszczone są receptory androgenowe. Możemy ich mieć zatem mniej lub więcej, może okazać się również iż jedna osoba ma dużą ilość receptorów zlokalizowaną w obrębie tkanki mięśniowej i małą w obrębie mieszków włosowych, podczas gdy w przypadku drugiej osoby proporcje mogą być odwrócone. To jak wygląda ilość oraz rozmieszczenie AR decydować zatem będzie o tym, jakie będą efekty oddziaływania androgenów w poszczególnych tkankach. Osoby z większą ilością AR w tkance mięśniowej będą o wiele lepiej budowały masę mięśniową od osób z małą ich ilością, natomiast te z większa ilością AR w obrębie skóry, włosów lub prostaty będą bardziej podatne na działanie androgenów w tych rejonach tj. trądzik, łysienie czy problemy z przerostem prostaty,

Jednak sama ilość i rozmieszczenie receptorów to nie wszystko,…

Wrażliwość na androgeny

Wiemy, że aby androgeny mogły wywołać pożądany efekt, musi dojść do transkrypcji DNA, w której pośredniczy receptor androgenowy, a konkretniej regulująca transkrypcję domena N-terminalna.  Domena N terminalna może posiadać różną długość w zależności od kodowania sekwencji trzech nukleotydów CAG (cytozyna-adenina-guanina). Średnia liczba powtórzeń sekwencji u zdrowych mężczyzn wynosi 11-31. Im mniej powtórzeń tym przepływ informacji pomiędzy hormonem, a DNA jest szybszy i dokładniejszy – oznacza to większa wrażliwość androgenową. Natomiast gdy sekwencji jest więcej i długość domeny N-terminalnej ulega wydłużeniu, informacje są przesyłane wolniej i ostatecznie mogą być  “mniej czytelne”.

Jesteś zainteresowany tematyką dopingu? Chcesz mieć dostęp do materiałów niepublikowanych na stronie? Dołącz do naszej grupy na Facebooku i polub nasz fanpage.

Liczba powtórzeń CAG wpływać zatem będzie na odpowiedź tkanek na działanie androgenów, a liczne badania wskazują iż mężczyźni u których powtórzeń sekwencji jest mniej, cechują się lepszym “profilem” androgennym.

Mężczyźni z bardzo dużą ilością powtórzeń sekwencji CAG wykazują objawy podobne do mężczyzn cierpiących na niedobór testosteronu: insulinooporność, cukrzyca typu 2, ginekomastia, problemy z płodnością, demineralizacja kości, wyższy poziom tkanki tłuszczowej, wyższy poziom LDL i większe ryzyko chorób sercowo naczyniowych,  a także zaburzenia pracy układu nerwowego czy też problemy natury psychologicznej. Natomiast osoby z mniejszą ich ilością częściej borykają się z problemem łysienia, niższym poziomem HDL, są bardziej agresywni oraz częściej cierpią z powodu raka prostaty,

Dodatkowo osoby o niższej wrażliwości androgenowej cechują się gorszymi możliwościami wysiłkowymi wynikającymi z mniejszej ilości masy mięśniowej, większej ilości tkanki tłuszczowej, mniejszej agresji czy większą skłonnością do depresji.

Wiele osób myśli, że sposobem na “obejście” problemu słabej wrażliwości jest zwiększenie dawek androgenów, jednak takie podejście jest błędne, gdyż takie osoby są znacznie bardziej podatne na występowanie części efektów ubocznych.

Ilość powtórzeń CAG ma również podłoże rasowe. Osoby pochodzenia afrykańskiego cechują się znacznie krótszym ciągiem CAG w porównaniu do przedstawicieli rasy kaukaskiej, natomiast najsłabiej wypadają osoby o korzeniach azjatyckich.

Bibliografia

1. Beato M, Klug J. Steroid hormone receptors: an update. Hum Reprod Update. 2000;6(3):225-36.
2. Brandstetter AM, Pfaffl MW, Hocquette JF, Gerrard DE, Picard B, Geay Y, et al. Effects of muscle type, castration, age, and compensatory growth rate on androgen receptor mRNA expression in bovine skeletal muscle. J Anim Sci. 2000;78(3):629-37.
3. Ceruti JM, Leiros GJ, Balana ME. Androgens and androgen receptor action in skin and hair follicles. Mol Cell Endocrinol. 2018;465:122-33.
4. Davey RA, Grossmann M. Androgen Receptor Structure, Function and Biology: From Bench to Bedside. Clin Biochem Rev. 372016. p. 3-15.
5. Gao W, Bohl CE, Dalton JT. Chemistry and Structural Biology of Androgen Receptor. Chem Rev. 2005;105(9):3352-70.
6. Gelmann EP. Molecular biology of the androgen receptor. J Clin Oncol. 2002;20(13):3001-15.
7. Gibson DA, Saunders PTK, McEwan IJ. Androgens and androgen receptor: Above and beyond. Mol Cell Endocrinol. 2018;465:1-3.
8. Hunter I, Hay CW, Esswein B, Watt K, McEwan IJ. Tissue control of androgen action: The ups and downs of androgen receptor expression. Mol Cell Endocrinol. 2018;465:27-35.
9. MacLean HE, Chiu WS, Notini AJ, Axell AM, Davey RA, McManus JF, et al. Impaired skeletal muscle development and function in male, but not female, genomic androgen receptor knockout mice. Faseb j. 2008;22(8):2676-89.
10. Mongan NP, Tadokoro-Cuccaro R, Bunch T, Hughes IA. Androgen insensitivity syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(4):569-80.
11. Morton RW, Sato K, Gallaugher MPB, Oikawa SY, McNicholas PD, Fujita S, et al. Muscle Androgen Receptor Content but Not Systemic Hormones Is Associated With Resistance Training-Induced Skeletal Muscle Hypertrophy in Healthy, Young Men. Front Physiol. 2018;9:1373.
12. Rana K, Chiu MW, Russell PK, Skinner JP, Lee NK, Fam BC, et al. Muscle-specific androgen receptor deletion shows limited actions in myoblasts but not in myofibers in different muscles in vivo. J Mol Endocrinol. 2016;57(2):125-38.
13. Rana K, Lee NK, Zajac JD, MacLean HE. Expression of androgen receptor target genes in skeletal muscle. Asian J Androl. 162014. p. 675-83.
14. Ruizeveld de Winter JA, Trapman J, Vermey M, Mulder E, Zegers ND, van der Kwast TH. Androgen receptor expression in human tissues: an immunohistochemical study. J Histochem Cytochem. 1991;39(7):927-36.
15. Sinha-Hikim I, Taylor WE, Gonzalez-Cadavid NF, Zheng W, Bhasin S. Androgen receptor in human skeletal muscle and cultured muscle satellite cells: up-regulation by androgen treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):5245-55.
16. Trzmiel-Bira A, Filus A, Kuliczkowska-Plaksej J, Laczmanski L, Medras M. [The androgen receptor gene polymorphism and clinical picture of androgen deficiency syndrome during aging male of men’s population in Wroclaw]. Endokrynol Pol. 2009;60(5):370-8.
17. Wilson CM, McPhaul MJ. A and B forms of the androgen receptor are expressed in a variety of human tissues. Mol Cell Endocrinol. 1996;120(1):51-7.
18. Wyce A, Bai Y, Nagpal S, Thompson CC. Research Resource: The androgen receptor modulates expression of genes with critical roles in muscle development and function. Mol Endocrinol. 2010;24(8):1665-74.