SR-9009

SR-9009 to branżowa nazwa ethyl 3-[[(4-chlorophenyl)methyl-[(5-nitrothiophen-2-yl)methyl]amino]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate, w środowisku sportowców znanego także jako Stenabolic.  Po raz pierwszy związek ten został zsyntezowany w Scripps Research Institute w 2004 roku. Jako agonista receptorów jądrowych REV-ERB alfa oraz beta jest on w stanie modulować rytm dobowy, czyli tzw. ”zegar biologiczny” ssaków.

W założeniu SR-9009 miał być „treningiem w pigułce”, czyli mimetykiem wysiłku fizycznego i wszystkich niesionych przezeń benefitów. Zamierzenie to poniekąd udało się osiągnąć, jednakże równolegle ze zdobywaniem wiedzy dotyczącej receptorów REV-ERB i ich roli w organizmie, naukowcy odkryli znacznie więcej korzystnych właściwości tego środka.

W chwili obecnej możemy stwierdzić, że SR9009 stanowi skuteczny sposób na szybką utratę masy ciała, podnosi zdolności wysiłkowe oraz zapobiega odkładaniu się tkanki tłuszczowej de novo. Ponadto oferuje niezwykłe korzyści zdrowotne. Poza znanymi niemal od początku testów działaniami, takimi jak optymalizacja poziomu glukozy i lipidogramu, redukcja natężenia stanów zapalnych czy poprawa samopoczucia i zapobieganie senności w ciągu dnia, SR9009 potrafi znacznie więcej. Ostatnie lata zaowocowały odkryciem, że środek ten może zapobiegać rozwojowi osteoporozy oraz wspiera walkę z  nowotworami.

Aktywność biologiczna

SR9009 jest wybiórczym (ratio około 80:20) agonistą receptorów REV-ERBα i β, znanych także jako, kolejno, NR1D1 i NR1D2. Stanowią one jedne z najistotniejszych elementów sprzężonej pętli regulacyjnej cyklu okołodobowego. Ich szczególnie wysoką koncentrację naukowcy odnaleźli w wątrobie, mózgu, tkance tłuszczowej i mięśniach, co pokrywa się z działaniami wywieranymi przez agonistów tychże receptorów. Warto jednak dodać, że nie są to ich jedyne lokalizacje, dzięki czemu mogą one skutkować tak zróżnicowanymi, globalnymi korzyściami.

Aktywacja receptorów zlokalizowanych w mózgu skutkuje wydłużeniem czasu czuwania, a w przypadku zwierząt laboratoryjnych, również zmianą rytmu behawioralnego.

Stymulacja REV-ERBα obecnych w obrębie tkanki mięśniowej podnosi ogólną liczbę mitochondriów, jak również zwiększa zużycie przez mięśnie tlenu, kwasów tłuszczowych i glukozy.

Z kolei receptory pobudzane w wątrobie ograniczają zachodzącą tam cholesterologenezę, a ponadto regulują resyntezę glukozy z glikogenu.

SR-9009 wykazuje także zdolność do aktywacji receptorów znajdujących się w tkance kostnej, co skutkuje zmniejszeniem ilości osteoklastów oraz obniżeniem resorpcji wapnia z kości.

W badaniach na gryzoniach wykazano również, że SR-9009 jest w stanie likwidować komórki nowotworowe. Mechanizm tego działania obejmuje ingerencję w metabolizm komórek nowotworowych, aktywację ich apoptozy oraz modulację licznych czynniki onkogennych (HRAS, BRAF oraz PIK3CA).

Efekty działania

Zwiększenie wydolności

W badaniach na modelu zwierzęcym dowiedziono, że  dzięki zdolności do aktywacji zawartych mięśniach receptorów REV-ERB typu alfa, SR-9009 podnosi wytrzymałość tlenową. Efekt ten osiągnięto przede wszystkim dzięki ingerencji związku w przemiany metaboliczne tkanek mięśniowych –  zanotowano m.in. wzrost poboru substratów energetycznych oraz tlenu. Wynikało to ze zwiększonej ilości mitochondriów obecnych w mięśniach, co z kolei było efektem zdolności SR-9009 do promowania tworzenia nowych organelli oraz zapobiegania uśmiercania istniejących struktur. Większa ilość mitochondriów jest pokłosiem zmniejszonej ilości białek odpowiedzialnych za rozpad tkanek, takich jak np. ubikwityna. Dzięki większej ilości „elektrowni”, jakimi są dla eukariontów mitochondria, w tkankach następuje proporcjonalnie wyższa zdolność do produkcji energii pod postacią adenozyno-5’-trifosforanu (ATP) z glukozy czy też kwasów tłuszczowych, co pozwala na dłuższą pracę o wysokiej i średniej intensywności. Ponadto w badaniach odnotowano zwiększony pobór tlenu, co sugeruje także większe wykorzystywanie tego gazu przez tkanki mięśniowe, co ma miejsce m.in w glikolizie.

Zaobserwowano również, że mięśnie gryzoni, u których z różnych przyczyn ekspresja REV-ERB alfa była obniżona, posiadały znacznie mniejszą ilość włókien mięśniowych typu IIa, znanych także jako glikolityczno-tlenowe. Co więcej, zdolności wysiłkowe tych zwierząt, w zależności od przyjętego testu, były ok. 50% niższe.

Spalanie tkanki tłuszczowej

Właściwości lipolityczne SR-9009 zostały wyraźnie potwierdzone w badaniach na myszach. Odnotowano, że w połączeniu z dietą redukcyjną, środek pozwolił na około 60% większą utratę masy ciała niż w przypadku grupy kontrolnej, karmionej w identyczny sposób. Co niezwykłe, okazało się, że podawanie tego związku bez zmian w podaży kalorycznej, w ciągu zaledwie 7 dni korzystnie wpłynęło na kompozycję ciała zwierząt. SR-9009 skutecznie odchudzał myszy w przypadku diety wysokoenergetycznej (!),  a dodatkowo był w stanie zapobiegać otłuszczaniu się gryzoni o zmodyfikowanym genotypie w kierunku otyłości.

Uważa się, że benefity te wynikają z opisanych wcześniej zmian w metabolizmie oraz fizjologii tkanki mięśniowej. Warto dodać, że w większości badań odnotowano także większą aktywność fizyczną gryzoni, będącą pokłosiem przyjmowania SR9009.

Na podstawie ww. doniesień naukowych można domniemać, że środek ten będzie miał korzystny wpływ na osoby o predyspozycjach genetycznych do utrzymywania wysokiego stopnia zatłuszczenia. Z kolei zawodnicy, którzy na ogół utrzymują stosunkowo niski poziom tkanki tłuszczowej w ciągu całego roku, deklarują zwiększoną potliwość i przyśpieszone tempo redukcji masy tłuszczowej.

Wpływ SR-9009 na rytm dobowy i samopoczucie

Podstawowym i bezpośrednim działaniem SR-9009 jest regulacja rytmu okołodobowego komórek i całego ustroju. Z tego względu środek ten zdaje się być szczególnie pomocny dla osób borykających się z zachwianym „zegarem biologicznym”, wywołanym częstymi zmianami stref czasowych, nadużywania środków odurzających czy pracą zmianową. SR-9009 aktywuje przede wszystkim ekspresję genów regulujących dobowy cykl komórkowy, przez co odczuwany wzrost energii osiąga szczyt do 4 godzin po spożyciu, czyli tyle, ile ów cykl trwa. Tym niemniej działanie środka może utrzymywać się nawet do 12h.

Doniesienia naukowe wskazują, że SR-9009 promuje również zmiany zachowania zwierząt laboratoryjnych. Redukuje odczuwany niepokój, strach czy zaburzenia depresyjne, modeluje także okołodobowy schemat ich aktywności. Efekty behawiorystyczne SR-9009 uznano za porównywalne do tych uzyskiwanych przy pomocy benzodiazepin.

Podobne efekty w zakresie poprawy samopoczucia zgłaszają także osoby korzystające z tego środka – raportują m.in. redukcje uczucia zmęczenia, poprawę zdolności koncentracji oraz wydłużenie czasu czuwania. Wydaje się więc, że SR9009 stanowi obiecujący element terapii zaburzeń snu czy nawet schorzeń psychicznych.

Działanie przeciwzapalne

SR9009 jest stanie redukować poziom stanów zapalnych w ciele, a dodatkowo może wykazywać działanie neuroimmunomodulacyjne i neuroprotekcyjne. W eksperymentalnych badaniach usunięcie receptorów REV-ERB oraz wykorzystanie ich selektywnego agonisty pokazało, że receptory te mają niebywałe znaczenie w reakcji zapalnej w obrębie tkanki budującej centralny układ nerwowy. Udowodniono, że są one silnie powiązane z rolą immunologiczną komórek astrocytarnych oraz mikrogleju. Dzięki temu mogą modulować stany zapalne w obrębie mózgu, między innymi poprzez redukcję szkód wywołanych przez LPS (lipopolisacharyd) czy też nadmiar reaktywnych form tlenu.

Wracając do ogólnoustrojowego systemu odpornościowego, w licznych badaniach dowiedziono, że syntetyczni agoniści receptorów REV-ERB (w tym SR9009) są w stanie optymalizować odpowiedź immunologiczną. Wykryto, że zwiększona ekspresja REV-ERB wpływa zarówno na aktywność, jak i ilość makrofagów, limfocytów Th oraz licznych interleukin prozapalnych. Ponadto, w momencie usunięcia owych receptorów, obserwuje się wzmożoną produkcję silnych cytokin prozapalnych, w tym IL-1, IL-6 i IL-8.

Właściwości antynowotworowe

SR-9009 to środek, który skutecznie hamuje rozwój zmian prowadzących do powstawania nowotworów. Częstym podłożem onkogenezy jest zjawisko senescencji komórek, oznaczające trwałe zahamowanie proliferacji grupy komórek. Idąc dalej, komórki senescencyjne wydzielają liczne czynniki prozapalne, które uszkadzają komórki sąsiadujące oraz odpornościowe. Zmiany te obejmują także zaburzenia procesów apoptozy i autofagii, co jest prostą drogą do rozwoju komórek nowotworowych. SR-9009,  nawet w niekorzystnych warunkach, takich jak hipoksja, lub zanik białka p53, ma silnie destrukcyjne działanie zarówno na powstałe komórki nowotworowe, jak i senescencyjne, nie naruszając przy tym zdrowych struktur. Efekty te potwierdziły badania laboratoryjne, które pokazały wyraźną zmianę czynników onkogennych HRAS, PIK3CA i BRAF.

Optymalizacja lipidogramu i glikemii

Niezwykle istotną i nad wyraz użyteczną funkcją SR-9009 jest jego korzystny wpływ na panel lipidowy oraz glikemię. W badaniach na zwierzętach odnotowano, że już po tygodniu przyjmowania związku występował wyraźny spadek poziomu cholesterolu i trójglicerydów, jak również poprawa stosunku lipoprotein niskiej gęstości (LDL) do frakcji o wysokiej gęstości (HDL). Fakt ten wynika ze zdolności środka do regulacji ekspresji genów odpowiedzialnych za endogenną syntezę cholesterolu, co prowadzi do obniżenia jego całkowitego stężenia w surowicy. Ponadto, w związku z opisanym wyżej zwiększonym wykorzystaniem substratów energetycznych przez tkanki, następuje spadek stężenia glukozy i trójglicerydów. Co ważne, efekt regulacji całego panelu lipidowego był zauważalny również w bardzo niesprzyjających warunkach, takich jak stosowanie wysokotłuszczowej, hiperkalorycznej diety.

Zwiększenie gęstości kości

Kolejnym ciekawym doniesieniem badaczy jest wpływ SR-9009 na gęstość kośćca, a konkretnie zmniejszenie resorpcji budującego tę tkankę wapnia. Okazuje się również, że środek ten hamuje aktywność i zmniejsza całkowitą ilości osteoklastów, czyli komórek rozpuszczających tkankę kostną. W badaniach wykazano, że zwiększona aktywność receptora REV-ERBα, wywołana przyjmowaniem SR-9009, powstrzymuje różnicowanie się osteoklastów poprzez upregulację FABP4 (wewnątrzkomórkowe białko wiążące lipidy). Ponadto wywołuje szereg innych, korzystnych zmian typu: spadek poziomu RANKL, obniżenie stężenia C-telopeptydu kolagenu typu I (ICTP) czy zmniejszenie ilości osteoprotegeryny. Wszystkie wymienione markery przesądzają o składzie kości, ich właściwościach fizycznych oraz poziomie kalcyfikacji tkanek.

Możliwe skutki uboczne

Z uwagi na specyficzny mechanizm działania SR-9009 może utrudniać zasypianie, co jest najczęstszym skutkiem ubocznym zgłaszanym przez użytkowników. Zwykle wynika to jednak z nieprawidłowego doboru dawek oraz ich tzw. timingu. Warto pamiętać, by nie przyjmować środka w godzinach wieczornych.

Z czym łączyć?

W związku z szerokim spektrum zastosowań związku, należy określić oczekiwane efekty. I tak:

W celu poprawy regulacji rytmu dobowego i nastroju: Modafinil, Adrafinil

W celu zwiększenia wytrzymałości: GW-501516, GW-0742, AICAR

W celu spalania tkanki tłuszczowej: GW-501516, GW-0742, Johimbina, HGH fragment 176-191, AOD9604

W celu utrzymania gęstości kośćca: Witamina D3, Witamina K2, LGD-4033, Ikaryna

W celu obniżenia stanów zapalnych: Kurkumina, MSM, SAMe, Witamina C, Tokotrienole

Dawkowanie

W związku z  krótkim (ok.3h) okresem półtrwania, środek warto stosować kilka razy dziennie. Użytkownicy zgłaszają korzystny wpływ na samopoczucie już od 5-8mg SR-9009. Jeśli celem jest spalanie tkanki tłuszczowej warto zastosować nieco większą dawkę, najpopularniejszym układem jest przyjmowanie 3 porcji po 8mg na dobę.

Jak już wspomniano, może on niekorzystnie oddziaływać na zasypianie; w takim wypadku należy zachować odstęp pomiędzy ostatnią dawką a porcją a porą snu.

Podczas pierwszego kontaktu z SR-9009 należy zachować ostrożność – dobrym pomysłem będzie zredukowanie sugerowanej dawki o połowę, w celu sprawdzenia indywidualnej tolerancji na związek.

Porady eksperta

Środek ten będzie wyjątkowo użyteczny dla osób pracujących w systemie zmianowym, zmagających się z tzw. jet-lag, czy też borykających się z narkolepsją. W przypadku stosowania w celu wsparcia w ww. sytuacjach warto rozważyć połączenie małych dawek SR-9009 adrafinilem lub modafinilem. Można także rotować między ww. ergogenikami a SR-9009.

SR-9009 może okazać się przydatny dla osób, które z uwagi na otyłość czy też poważne kontuzje, nie są w stanie zapewnić sobie odpowiedniej dawki aktywności fizycznej. W takiej sytuacji środek pozwala na utrzymywanie wysokiej wydajności umysłowej oraz przyzwoitego stanu lipidogramu i glikemii, a dodatkowo może promować, w sposób nieinwazyjny, utratę tkanki tłuszczowej bądź utrzymanie niskiego poziomu zatłuszczenia. Jednocześnie może on tłumić potencjalnie występujące stany zapalne.

W przypadku utrudnionego zasypiania po zażyciu SR-9009 warto rozważyć zmniejszenie ostatniej dawki. Można także przyjmować niewielkie dawki melatoniny, ekstraktu z Pieprzu Merystynowego (Kava Kava) czy L-teaniny.

Osoby przyjmujące leki takie jak nefazodon, paroksetyna, fluoksetyna czy progestyny powinny wiedzieć, że w wyniku interakcji leki te zaburzają wchłanianie i działanie SR-9009, przez co może on nie przynosić pożądanych rezultatów.

Wady i zalety

Bibliografia

1. Chang C, Loo CS, Zhao X, Solt LA, Liang Y, Bapat SP, et al. The nuclear receptor REV-ERBalpha modulates Th17 cell-mediated autoimmune disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(37):18528-36.
2. Davies SR, Chan BKH, Moawad M, Garrett TR, Brooker L, Chakrabarty R. Production of certified reference materials for the sports doping control of the REV-ERB agonist SR9009. Drug Test Anal. 2019;11(2):257-66.
3. Griffin P, Dimitry JM, Sheehan PW, Lananna BV, Guo C, Robinette ML, et al. Circadian clock protein Rev-erbalpha regulates neuroinflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(11):5102-7.
4. Mazzarino M, Rizzato N, Stacchini C, de la Torre X, Botre F. A further insight into the metabolic profile of the nuclear receptor Rev-erb agonist, SR9009. Drug Test Anal. 2018;10(11-12):1670-81.
5. Sitaula S, Zhang J, Ruiz F, Burris TP. Rev-erb regulation of cholesterologenesis. Biochem Pharmacol. 2017;131:68-77.
6. Song C, Tan P, Zhang Z, Wu W, Dong Y, Zhao L, et al. REV-ERB agonism suppresses osteoclastogenesis and prevents ovariectomy-induced bone loss partially via FABP4 upregulation. Faseb j. 2018;32(6):3215-28.
7. Sulli G, Rommel A, Wang X, Kolar MJ, Puca F, Saghatelian A, et al. Pharmacological activation of REV-ERBs is lethal in cancer and oncogene-induced senescence. Nature. 2018;553(7688):351-5.
8. Woldt E, Sebti Y, Solt LA, Duhem C, Lancel S, Eeckhoute J, et al. Rev-erb-alpha modulates skeletal muscle oxidative capacity by regulating mitochondrial biogenesis and autophagy. Nat Med. 2013;19(8):1039-46.
9. Zhao W, Cui L, Huang X, Wang S, Li D, Li L, et al. Activation of Rev-erbalpha attenuates lipopolysaccharide-induced inflammatory reactions in human endometrial stroma cells via suppressing TLR4-regulated NF-kappaB activation. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2019;51(9):908-14.